腫瘤之后，ADC正在搶占另一個千億市場——自身免疫性疾病。
近日，先聲藥業(yè)宣布將在2025年美國免疫學(xué)家協(xié)會（AAI）年會上公布其IL-4RαADC藥物SIM0708用于自免疾病的臨床前數(shù)據(jù)。
不久前在港交所上市的ADC新貴——映恩生物也已布局自免ADC，其首款針對自身免疫疾病的BDCA2 ADC新藥DB-2304，已完成全球首例健康受試者給藥。
此外，艾伯維、恒瑞醫(yī)藥也已布局這一賽道。
千億市場
過去幾年，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在腫瘤領(lǐng)域取得了巨大的成功，尤其是德曲妥珠單抗（DS8201）刷新了乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。
而現(xiàn)在ADC正在將觸手伸到更多領(lǐng)域，例如：自免。
自身免疫性疾病（簡稱“自免”）是一大類疾病，由免疫系統(tǒng)功能異常引起，即人體的免疫系統(tǒng)錯誤的攻擊其正常細(xì)胞及組織。目前，約有百種不同類型的自身免疫疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）等。
目前自免是僅次于腫瘤的第二大市場領(lǐng)域，2022年全球自免藥物市場規(guī)模約達(dá)1323億美元，據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2030年，全球自免藥物市場規(guī)模有望達(dá)到1760億美元。
目前自免的主要療法包括糖皮質(zhì)激素(也稱為類固醇激素)等免疫抑制劑，但這類全身性療法可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用和感染。而新興療法如生物制劑（如抗TNF、IL-6單抗等）的崛起為自免患者提供了不錯的選擇，但這類療法的應(yīng)答率往往不及全身性免疫抑制劑。
理論上，ADC具有精準(zhǔn)靶向性，被譽為“魔法子彈”，如果采用ADC的研發(fā)策略將類固醇激素靶向遞送至免疫細(xì)胞，既能利用類固醇的療效，又可避免阻礙其廣泛或長期使用的脫靶毒性。
但自免疾病一般是慢性疾病，需要長期治療，對治療藥物的安全性要求更高。因此，無論是在有效載荷還是靶向抗體的選擇上都需要更加謹(jǐn)慎。不過，目前已有多家公司進(jìn)行了嘗試。
誰在領(lǐng)跑？
作為自免領(lǐng)域的王者，艾伯維在自免ADC領(lǐng)域也是先行者。
ABBV-3373：是首款以糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(GRM)為載荷的ADC，由靶向腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的人源化阿達(dá)木單抗，通過二肽連接子與新型的高效GRM偶聯(lián)得到，用于治療對甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）反應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。
在一項名為M16-560的多中心、隨機、雙盲、陽性藥對照的Ⅱ期臨床試驗（NCT03823391）中，46名患者在12周治療后，ABBV-3373與“藥王”阿達(dá)木單抗相比具有更好的療效，具有改善RA患者治療的潛力，同時與阿達(dá)木單抗具有相同的安全性。
不過后來由于成藥性等問題，艾伯維終止了該藥的臨床開發(fā)。
ABBV-154：是艾伯維在ABBV-3373基礎(chǔ)上的升級改造的新型ADC。ABBV-154采用了溴乙酰胺-半胱氨酸連接方式增強了ADC的血液穩(wěn)定性、Gly-Glu可剪切Linker相較于Ala-Ala增加了親水性、Payload在布地奈德基礎(chǔ)上增加了一個磷酸基團從而進(jìn)一步增加親水性從而使整個ADC的親水性及成藥性得到了提高。
雖然ABBV-154有了更高的治療潛力，但由于過程中觀察到生物標(biāo)志物的一些變化與較高劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素暴露，收益風(fēng)險比不足，且無法與其他療法拉開差距，艾伯維在2023年也終止了該藥的開發(fā)。
雖然艾伯維ABBV-3373和ABBV-154兩款糖皮質(zhì)激素為載荷的ADC都遭遇了失敗，但沒有勸退其他藥企在該領(lǐng)域的繼續(xù)探索。
2024年11月，映恩生物宣布，基于其獨創(chuàng)的DIMAC平臺研發(fā)的首款針對自身免疫疾病的BDCA2 ADC新藥DB-2304，已獲得臨床試驗備案許可，并完成全球首例健康受試者給藥。
DB-2304是全球首款靶向BDCA2靶點的免疫調(diào)節(jié)型ADC，也是全球首款針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的ADC。它利用BDCA2抗體的特異性將藥物遞送到漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC），不僅具備抗體本身的治療效果，還疊加了小分子免疫抑制劑的強效調(diào)控效果，能夠在實現(xiàn)高效免疫調(diào)節(jié)的前提下減少傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)暴露，實現(xiàn)更好的治療效果和安全性。
在2024年美國免疫學(xué)家協(xié)會（AAI）年會上，映恩生物以壁報形式公布了DB-2304臨床前研究結(jié)果。研究表明，DB-2304對pDC中的I型IFN基因和促炎細(xì)胞因子具有顯著的體內(nèi)外抗炎作用。且DB-2304表現(xiàn)出良好的安全性。這些發(fā)現(xiàn)有力地支持了DB-2304的未來臨床研究。
根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，映恩生物已于2024年在澳大利亞啟動了DB-2304的1期臨床研究，今年在國內(nèi)也獲批了臨床，適應(yīng)癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
繼映恩生物之后，先聲藥業(yè)將在2025年美國免疫學(xué)家協(xié)會（AAI）年會上以壁報形式展示其自免ADC藥物SIM0708的臨床前數(shù)據(jù)。
SIM0708為先聲藥業(yè)自研新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），將IL-4Rα抗體與專有的糖皮質(zhì)激素載荷偶聯(lián)，且引入了半衰期延長的設(shè)計。白介素-4受體α（IL-4Rα）是特應(yīng)性皮炎等自免疾病的關(guān)鍵治療靶點，也是新任自免領(lǐng)域“藥王”Dupixent(度普利尤單抗)的作用靶點。先聲藥業(yè)選擇IL-4Rα抗體與糖皮質(zhì)激素偶聯(lián)，體現(xiàn)了差異性。
據(jù)先聲藥業(yè)新聞稿，SIM0708在臨床前研究中表現(xiàn)出強效的糖皮質(zhì)激素受體激活和B細(xì)胞活化抑制作用，對小鼠皮炎模型起效迅速且療效優(yōu)于抗IL-4Rα抗體。與口服潑尼松龍相比，SIM0708治療窗更大，安全性良好，有望開發(fā)成為一種比現(xiàn)有療法更安全有效的抗自免疾病新藥。
此外，禮來、恒瑞醫(yī)藥也公開過IL-4R抗體偶聯(lián)糖皮質(zhì)激素的自免ADC專利。
其中恒瑞醫(yī)藥的IL-4R靶向自免ADC，開發(fā)了可吸入的給藥方式，提高藥物依從性。
另外，恒瑞醫(yī)藥還公開過一項CD40 ADC專利，該CD40 ADC主要探索治療自身免疫性疾病的用途。
結(jié)語
ADC的本質(zhì)是一種具有精準(zhǔn)靶向識別功能的復(fù)雜藥物，可以將載荷精準(zhǔn)遞送至病變細(xì)胞或組織，實現(xiàn)療效與安全性雙優(yōu)。其載荷并不僅限于殺傷腫瘤細(xì)胞的化療藥物，也可以是治療其他疾病的相關(guān)藥物，如糖皮質(zhì)激素，意味著ADC在非腫瘤領(lǐng)域也有很大的應(yīng)用潛力。
在自免領(lǐng)域，已有艾伯維、映恩生物、先聲藥業(yè)、恒瑞等公司布局。雖然目前ADC在自免領(lǐng)域仍處于探索階段，面臨著成藥性、收益風(fēng)險比等諸多挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)也意味著巨大的機遇。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研發(fā)的深入，未來ADC有望成為自免治療的主流選擇之一。
參考資料：
1.先聲藥業(yè)：先聲藥業(yè)4項自免創(chuàng)新藥臨床前數(shù)據(jù)將登錄2025AAI
2.映恩生物：全球首創(chuàng)自免ADC藥物完成首位受試者給藥
3.華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究院：2024年全球及中國自身免疫性疾病藥物行業(yè)現(xiàn)狀及展望
4.華人抗體：突破邊界：ADC在非腫瘤領(lǐng)域的探索
5.Doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2022.09.010
6.津津藥道：糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）作為ADC Payload：艾伯維的探索
7.胖貓的生命科學(xué)札記：ADC治自免，噱頭還是良藥？
8.https://aai.secure-platform.com/site/solicitations/102001/sessiongallery/94391/application/4306
9.醫(yī)藥筆記：恒瑞、映恩：布局自免ADC
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