導(dǎo)語(yǔ)
你是否平時(shí)會(huì)出現(xiàn)碎片化睡眠呢？試試這個(gè)小妙招！
睡眠碎片化（SF）是指在睡眠過(guò)程中由于各種原因?qū)е碌乃咧袛嗪陀X(jué)醒，可以簡(jiǎn)單理解為“夜間頻繁醒來(lái)”。
大量研究證實(shí)，睡眠碎片化會(huì)導(dǎo)致機(jī)體缺乏連續(xù)、穩(wěn)定的睡眠，短時(shí)間的SF會(huì)引起白天出現(xiàn)嗜睡、記憶力減退、注意力不集中等癥狀。而如果發(fā)展為長(zhǎng)期，慢性睡眠中斷則會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)代謝、認(rèn)知、心血管和免疫等系統(tǒng)的“垮臺(tái)”。
為了更清晰地觀察到SF與代謝紊亂之間的關(guān)系，來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了慢性睡眠碎片化（SF）的小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，SF小鼠的認(rèn)知能力、糖代謝和胰島素敏感性均受損。
不過(guò)，也有轉(zhuǎn)機(jī)！想要逆轉(zhuǎn)這種代謝失衡和認(rèn)知功能障礙，打開(kāi)一切的鑰匙是「乙酸」。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)注射乙酸鹽或者敲除星型膠質(zhì)細(xì)胞特異性Acss1來(lái)提升乙酸水平，研究者在SF小鼠體內(nèi)觀察到了代謝和認(rèn)知障礙的緩解。
這項(xiàng)研究首次明確了乙酸在睡眠紊亂中發(fā)揮的保護(hù)作用，未來(lái)或?yàn)樗哒系K的患者提供治療方法。
doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019
為了模擬SF患者的睡眠模式，研究者使用電動(dòng)機(jī)械清掃器每隔2分鐘進(jìn)行一次觸覺(jué)刺激，來(lái)“喚醒”熟睡中的小鼠，這種程度相當(dāng)于嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者（平均每小時(shí)會(huì)出現(xiàn)30次喚醒）。在14天的SF之后，實(shí)驗(yàn)組小鼠呈現(xiàn)出一種特征性的片段睡眠模式。
結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間SF之后，小鼠的葡萄糖代謝和認(rèn)知能力受到了較為嚴(yán)重的損害。
具體來(lái)說(shuō)，與對(duì)照組比較，SF組出現(xiàn)了明顯的血糖異常，包括血漿葡萄糖水平升高，葡萄糖不耐受以及胰島素抵抗。進(jìn)一步的血漿蛋白組分析觀察到65個(gè)上調(diào)和35個(gè)下調(diào)，而這些變化的蛋白質(zhì)主要與葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)，即再一次證實(shí)SF會(huì)破壞小鼠的葡萄糖代謝。
不僅如此，SF小鼠還表現(xiàn)出認(rèn)知能力受損，具體體現(xiàn)在Morris水迷宮測(cè)試中行進(jìn)距離縮短、花費(fèi)時(shí)間減少、穿越目標(biāo)象限次數(shù)的減少，以及新物體識(shí)別能力顯著下降。
研究思路
考慮到大腦在調(diào)節(jié)代謝生理學(xué)和認(rèn)知功能方面起到了至關(guān)重要的作用，研究者將目光更多地聚焦在大腦上。
評(píng)估大腦中葡萄糖攝取發(fā)現(xiàn)，SF組小鼠下丘腦的氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）吸收明顯降低，海馬或皮層中也呈下降趨勢(shì)。此外，大腦中參與糖酵解和TCA循環(huán)的葡萄糖出現(xiàn)減少。也就是說(shuō)，SF還降低了相關(guān)腦區(qū)的葡萄糖代謝。
SF小鼠表現(xiàn)出葡萄糖代謝下降和認(rèn)知障礙
進(jìn)一步的代謝組學(xué)分析得到的結(jié)果很有意思，研究者觀察到，SF組小鼠血漿中39種代謝物上調(diào)，7種下調(diào)。這其中，短鏈脂肪酸（SCFA）的水平顯著上升，包括常見(jiàn)的乙酸、丙酸和丁酸。
在這些差異調(diào)節(jié)水平的代謝物中，乙酸鹽“脫穎而出”，即SF小鼠血漿中乙酸鹽濃度明顯高于對(duì)照組。于是，研究者將目光鎖定在乙酸鹽身上。
事實(shí)上，乙酸鹽在SF組小鼠的血液循環(huán)和下丘腦中增加，更近似于一種“自適應(yīng)性”的升高。如果在此時(shí)給藥乙酸鹽（口服每日1.0mg/g），則可以逆轉(zhuǎn)SF帶來(lái)的一系列負(fù)面影響，包括改善葡萄糖代謝和認(rèn)知功能障礙。
當(dāng)然，除了給藥乙酸鹽之外，還有一種可靠的辦法是：敲除ACSS1基因。ACSS1會(huì)在線粒體中將乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰-CoA，而想要體內(nèi)的乙酸含量更多也可以從這個(gè)環(huán)節(jié)入手，通過(guò)敲除ACSS1能阻礙乙酸的轉(zhuǎn)化，使得更多的乙酸鹽積累在大腦內(nèi)。
研究者在星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性Acss1基因敲除的小鼠中觀察到，Acss1 cKO逆轉(zhuǎn)了SF小鼠的代謝缺陷，包括改善糖耐量、胰島素敏感性和降低胰島素抵抗指數(shù)。與血糖控制改善一致，cKO小鼠的認(rèn)知能力也有所提高，表現(xiàn)為目標(biāo)象限的行走距離和時(shí)間增加，新物體識(shí)別能力增強(qiáng)。
從機(jī)制上看，乙酸之所以能發(fā)揮保護(hù)作用，是因?yàn)槠浣Y(jié)合并激活了丙酮酸羧化酶（PC）。PC是下丘腦星形細(xì)胞中參與葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶，這也解釋了為什么醋酸激活乙酸后能恢復(fù)糖酵解和三羧酸循環(huán)（TCA），進(jìn)一步調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和認(rèn)知能力。
最后也是最關(guān)鍵的一步：乙酸鹽是否能治療SF誘導(dǎo)的糖代謝受損呢？能推小鼠及人類嗎？
研究者先在SF小鼠中進(jìn)行了驗(yàn)證。連續(xù)14天給藥乙酸鹽之后，SF小鼠的糖穩(wěn)態(tài)和認(rèn)知能力得到了明顯的改善。換言之，小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，乙酸鹽可用于治療與代謝和認(rèn)知障礙相關(guān)的睡眠-覺(jué)醒紊亂。
接下來(lái)，就看人類試驗(yàn)了！
研究者以阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者作為研究對(duì)象，這部分人通常會(huì)出現(xiàn)SF癥狀。最終，招募了25名單純OSA患者、25名OSA合并2型糖尿病（T2D）患者、25名對(duì)照組，開(kāi)展了血漿靶向SCFAs代謝組學(xué)研究。
結(jié)果與先前開(kāi)展的動(dòng)物研究高度一致。與對(duì)照組相比，OSA和T2D患者血漿中的乙酸鹽水平明顯較高，但其他的SCFAs水平保持不變，再一次證實(shí)了乙酸鹽與葡萄糖穩(wěn)態(tài)之間的相關(guān)性。
此外，基于大規(guī)模人類樣本的遺傳關(guān)聯(lián)分析進(jìn)一步找到了Acss1變體，發(fā)現(xiàn)：Acss1不僅與睡眠有關(guān)，還與葡萄糖穩(wěn)態(tài)息息相關(guān)。這意味著在睡眠障礙和葡萄糖代謝受損的人群里，調(diào)節(jié)由Acss1支持的乙酸鹽代謝，或能有效緩解疾病情況。
乙酸的治療效果
綜上所述，睡眠碎片化會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)障礙，包括認(rèn)知功能障礙、代謝紊亂和糖尿病等疾病的發(fā)生。不過(guò)，注射乙酸鹽能夠緩解和逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，或?yàn)樗哒系K的治療提供新思路。
研究者總結(jié)道，想要提高睡眠質(zhì)量或糖尿病患者的認(rèn)知能力和代謝健康，推薦多攝入富含乙酸鹽纖維的食物（比如粗糧、蔬菜、水果、菌藻等等），直接口服乙酸鹽（比如醋），或者補(bǔ)充益生菌。如果你平時(shí)也出現(xiàn)了睡眠碎片化的現(xiàn)象，不妨嘗試嘗試上述小方法，看看有沒(méi)有效果吧～
參考資料：
[1]He Q, Ji L, Wang Y, Zhang Y, Wang H, Wang J, Zhu Q, Xie M, Ou W, Liu J, Tang K, Lu K, Liu Q, Zhou J, Zhao R, Cai X, Li N, Cao Y, Li T. Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):1998-2014.e15. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39163862
來(lái) 源 / 梅斯醫(yī)學(xué)
2025年衛(wèi)生資格考試已進(jìn)入備考季！華醫(yī)題庫(kù)更新速度快、視頻 / 刷題 / 模擬試卷等功能全、每日可免費(fèi)刷題練習(xí)，點(diǎn)擊卡片，開(kāi)啟復(fù)習(xí)之旅~
（其它學(xué)習(xí)途徑：打開(kāi)掌上華醫(yī)→點(diǎn)擊“醫(yī)護(hù)助考”）
*此處為課程推廣廣告
點(diǎn)擊上方卡片了解詳情
熱門跟貼