2020年AlphaFold2橫空出世橫掃CASP14，徹底改變了AI+生物學(xué)。
基于AlphaFold2里程碑式研究成果，領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目的Demis Hassabis，也由此獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
2021年底，根據(jù)AlphaFold2的成果轉(zhuǎn)化出了一家AI制藥公司Isomorphic Labs，前不久，Isomorphic Labs宣布在第一次外部融資中籌集了6億美元。
去年，Isomorphic Labs宣布與跨國(guó)制藥巨頭禮來(lái)和諾華達(dá)成了兩項(xiàng)價(jià)值30億美元的藥物發(fā)現(xiàn)協(xié)議，涉及針對(duì)多種疾病和靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法，最近諾華還進(jìn)一步擴(kuò)大了雙方的合作范圍。
就在最近，該公司的首席人工智能官Max Jaderberg博士參加了紅衫資本的播客節(jié)目，并和合伙人Stephanie Zhan進(jìn)行對(duì)談，分享了他對(duì)于AI+藥物研發(fā)的看法。
在投身于AI+藥物研發(fā)之前，Max Jaderberg是深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的大牛，與Demis Hassabis共事超過(guò)十幾年。此前他主要研究強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）在游戲領(lǐng)域的應(yīng)用，取得了“奪旗”（Capture the Flag）和 AlphaStar 等里程碑式的突破。
關(guān)于AI+藥物研發(fā)，他表示：
1、
Isomorphic Labs正在試圖用AI創(chuàng)建一個(gè)非常通用的藥物設(shè)計(jì)引擎，不僅能用于單一靶點(diǎn)或單一藥物類型，更能反復(fù)應(yīng)用于任何不同的疾病領(lǐng)域。
2、
Isomorphic Labs建設(shè)了一批內(nèi)部研發(fā)項(xiàng)目，主要側(cè)重于腫瘤與免疫領(lǐng)域，項(xiàng)目正在前所未有的速度推進(jìn)。
3、如果要做到AI徹底改變生物學(xué)以及藥物研發(fā)范式，需要6個(gè)AlphaFold2級(jí)別的成果。
4、生物學(xué)的GPT3時(shí)刻——意味著AI能夠設(shè)計(jì)出基于物理現(xiàn)實(shí)、但又超出人類直覺(jué)的分子。就像AlphaGo與李世石對(duì)弈時(shí)下出的神之第37手。
5、隨著AI在醫(yī)藥的逐漸成功，5年后，整個(gè)行業(yè)不借助AI就無(wú)法設(shè)計(jì)藥物。就像不借助數(shù)學(xué)無(wú)法進(jìn)行科學(xué)研究。
以下是對(duì)播客內(nèi)容的編譯（有刪減）
構(gòu)建通用AI藥物研發(fā)引擎
Stephanie Zhan：如果一切順利，你實(shí)現(xiàn)了對(duì) Isomorphic 的愿景，那么世界會(huì)是什么樣子？
Max Jaderberg：我們希望我們正在構(gòu)建的AI技術(shù)，將徹底改變我們理解生物學(xué)的方式，以及我們研究化學(xué)以調(diào)節(jié)生物學(xué)的能力。
因此，我們真正考慮的是解決所有疾病，未來(lái)AI不僅幫助我們發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造和設(shè)計(jì)新的治療方法，而且還更多地了解我們的生物世界，我們的細(xì)胞是如何工作的，疾病的根本原因是什么，從而開(kāi)辟我們可以考慮調(diào)節(jié)的新途徑。
所以我們從第一天成立公司開(kāi)始，真正追求的不是針對(duì)特定適應(yīng)癥或特定靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)治療方法，而是真正思考如何利用AI創(chuàng)建一個(gè)非常通用的藥物設(shè)計(jì)引擎，不僅可以應(yīng)用于單個(gè)靶點(diǎn)甚至單一療法，而且可應(yīng)用于任何不同的疾病領(lǐng)域。這就是我們目前正在努力的方向。
Stephanie Zhan：有著這樣雄偉的目標(biāo)，從第一天起，你的研究和構(gòu)建AI的方式有什么變化？
Max Jaderberg：這是個(gè)好問(wèn)題。當(dāng)我考慮 AI 在藥物設(shè)計(jì)中的一些現(xiàn)狀時(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)模型在化學(xué)和生物學(xué)中得到了大量使用，但我會(huì)把這類應(yīng)用程序的第一代很多稱為更本地化的模型。
現(xiàn)在可能有一些關(guān)于特定靶點(diǎn)或特定類別分子行為的數(shù)據(jù)，人們根據(jù)這些數(shù)據(jù)擬合一個(gè)小型多層 MLP，以幫助你生成一些預(yù)測(cè)，從而產(chǎn)生下一輪設(shè)計(jì)。
當(dāng)我考慮我們需要什么來(lái)獲得我們一直在構(gòu)建的這個(gè)突破性的藥物設(shè)計(jì)引擎時(shí)，我們需要大約六次AlphaFold級(jí)別的成果。
當(dāng)前AlphaFold 顯然是理解生物分子結(jié)構(gòu)的巨大突破。那么蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是什么呢？現(xiàn)在有了 AlphaFold 3，可以模擬小分子以及 DNA 和 RNA 等物質(zhì)構(gòu)建過(guò)程。這是一個(gè)根本性的進(jìn)步，它使我們能夠獲得生物化學(xué)真正核心概念的實(shí)驗(yàn)級(jí)準(zhǔn)確性，從而為化學(xué)家解鎖一大堆思考和設(shè)計(jì)工作。
但我實(shí)際上想要表達(dá)的是，我們可能需要更多這樣的突破。他們?cè)谀撤N程度上達(dá)到了生物學(xué)和化學(xué)的不同核心概念的實(shí)驗(yàn)水平準(zhǔn)確性。
合成數(shù)據(jù)的忠實(shí)粉絲
Stephanie Zhan：我們知道數(shù)據(jù)在生物制藥領(lǐng)域非常重要，之前 Demis Hassabis在采訪中表示，AI在生物學(xué)中不受數(shù)據(jù)限制。您能分享一下您的看法嗎？
Max Jaderberg：實(shí)際上，無(wú)論機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用哪個(gè)領(lǐng)域，都會(huì)有數(shù)據(jù)限制。
但我認(rèn)為Demis的重點(diǎn)是，這并不是一個(gè)真正的瓶頸，因?yàn)槲覀兛梢岳矛F(xiàn)有的數(shù)據(jù)取得進(jìn)展，我們可以生成數(shù)據(jù)，并且可以取得真正進(jìn)展。
而不是我們必須坐等 50 年，讓這個(gè)世界產(chǎn)生足夠多的數(shù)據(jù)之后，才能做出有影響力的AI。畢竟現(xiàn)在人們?nèi)〉玫恼嬲龑?shí)質(zhì)性的進(jìn)步，超出了以前所經(jīng)歷的任何事情。
現(xiàn)在，這是否意味著數(shù)據(jù)生物學(xué)沒(méi)有機(jī)會(huì)？絕對(duì)不是。這個(gè)領(lǐng)域有大量的歷史數(shù)據(jù)，但這些歷史數(shù)據(jù)并不是為了機(jī)器學(xué)習(xí)而創(chuàng)建的。因此，當(dāng)你出去思考“如何創(chuàng)建數(shù)據(jù)來(lái)實(shí)際訓(xùn)練我的模型”時(shí)，你正在以一種與過(guò)去人們生成數(shù)據(jù)的方式截然不同的方式思考。這里有很大的機(jī)會(huì)可以探索。
Stephanie Zhan：您認(rèn)為我們現(xiàn)在缺少什么樣的數(shù)據(jù)？您認(rèn)為我們需要合成數(shù)據(jù)嗎？
Max Jaderberg：是的。所以我是合成數(shù)據(jù)的忠實(shí)粉絲。實(shí)際上，從我職業(yè)生涯的一開(kāi)始，我就一直在生成合成文本數(shù)據(jù)。
我們?cè)诨瘜W(xué)領(lǐng)域也看到了同樣的趨勢(shì)，基于量子化學(xué)和物理，我們可以近似計(jì)算并創(chuàng)建更具可擴(kuò)展性的分子動(dòng)力學(xué)模擬。這為大量合成數(shù)據(jù)提供了基礎(chǔ)。
然后我們有模型本身，特別是我們有生成模型，這實(shí)際上可以生成數(shù)據(jù)，我們可以使用評(píng)分系統(tǒng)來(lái)幫助真正增強(qiáng)這些數(shù)據(jù)的信息內(nèi)容。
但我認(rèn)為其中一個(gè)很大的空間將是所謂的“體內(nèi)數(shù)據(jù)”。當(dāng)前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在藥物研發(fā)中非常重要，但很難生成大量的數(shù)據(jù)。
因此，尋找新的數(shù)據(jù)生成技術(shù)的機(jī)會(huì)很大。有一些了不起的人在做一些事情，比如器官芯片，但你知道，完全在芯片上測(cè)量的東西，我認(rèn)為......
未來(lái)，生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)生成技術(shù)將有一大堆新的突破。你知道，這將對(duì)我們?nèi)绾嗡伎紝?duì)生物化學(xué)世界進(jìn)行建模產(chǎn)生重大影響。
Stephanie Zhan：您是否在內(nèi)部進(jìn)行任何工作，或者您希望其他參與者填補(bǔ)一些空白？
Max Jaderberg：我們實(shí)際上在Isomorphic Labs中沒(méi)有任何自己的實(shí)驗(yàn)室，但我們與非常多公司進(jìn)行合作。我們自己生成了大量數(shù)據(jù)，有很多專有數(shù)據(jù)，當(dāng)前我們已經(jīng)看到了它的巨大影響。
AlphaFold3正在影響藥物研發(fā)
Stephanie Zhan：有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，分子結(jié)構(gòu)建模以及對(duì)其功能和調(diào)節(jié)功能進(jìn)行建模非常重要，但不一定總是藥物開(kāi)發(fā)的限制因素。你對(duì)此有什么看法？
Max Jaderberg：我們?nèi)绾伍_(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)？我們應(yīng)該如何在人體中測(cè)試這些藥物？ 我們?nèi)绾尾拍苷嬲皶r(shí)地做到這一點(diǎn)，但仍然以真正安全的方式進(jìn)行？這里 有很多瓶頸 。
我認(rèn)為整個(gè)行業(yè)都需要弄清楚如何在該領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，特別是作為我們關(guān)于這些分子將如何與人相互作用、它們的毒性的預(yù)測(cè)模型，隨著這些預(yù)測(cè)模型變得越來(lái)越好，我們將不得不改變我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)的方式才能真正利用它，最終將治療方法送到真正迫切需要它們的患者手中。
從我的角度來(lái)看，真正令人興奮的是，如果我們創(chuàng)建這些通用模型來(lái)了解這個(gè)分子如何與這個(gè)靶標(biāo)相互作用，以及任何其他靶標(biāo)如何相互作用，那么為什么我們不能使用相同的模型來(lái)了解這些分子如何與我們身體的其他部分相互作用呢？
Stephanie Zhan：AlphaFold 3 現(xiàn)在為藥物設(shè)計(jì)師提供了哪些功能呢？您內(nèi)部是如何使用它的？
Max Jaderberg：因此，AlphaFold 3 使我們的藥物設(shè)計(jì)人員能夠了解他們的分子設(shè)計(jì)如何真正與這種蛋白質(zhì)靶標(biāo)相互作用。
因此，我們的藥物設(shè)計(jì)師可以對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行更改，然后立即看到它如何改變?cè)摲肿优c蛋白質(zhì)靶標(biāo)的物理交互方式。
這真的非常非常強(qiáng)大。在 AlphaFold3之前，人們實(shí)際上可能不知道分子是如何與蛋白質(zhì)相互作用的，或許在藥物設(shè)計(jì)項(xiàng)目的某個(gè)時(shí)候，會(huì)用特定的設(shè)計(jì)來(lái)結(jié)晶結(jié)構(gòu)。
這意味著如果幸運(yùn)的話，六個(gè)月后要去真正的實(shí)驗(yàn)室，得到一個(gè)解析的 3D 結(jié)構(gòu)。但即便如此，這也只是單個(gè)設(shè)計(jì)的 3D 結(jié)構(gòu)，而不是您所做的每一項(xiàng)更改。
AlphaFold 3 完全改變了化學(xué)家進(jìn)行這種設(shè)計(jì)工作的方式。但我要強(qiáng)調(diào)的是，這遠(yuǎn)非我們想要達(dá)到的程度。因?yàn)檫@不僅僅是關(guān)于這些分子在相互作用方面是什么樣子，我們實(shí)際上想知道這些分子與這種蛋白質(zhì)的相互作用有多強(qiáng)。
我們想知道這些分子的其他特性。我們想了解這些分子與這種蛋白質(zhì)相互作用的方式，以及它如何改變蛋白質(zhì)的折疊或構(gòu)象，它如何改變蛋白質(zhì)的功能，它如何實(shí)際改變細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)。這些是我們正在努力實(shí)現(xiàn)的其他類似 AlphaFold 的突破。
Stephanie Zhan：有意思。所以你在內(nèi)部開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目，專注于哪些目標(biāo)和計(jì)劃？
Max Jaderberg：我們有一些令人興奮的藥物設(shè)計(jì)項(xiàng)目，側(cè)重于免疫學(xué)和腫瘤學(xué)。我們?cè)谀抢锶〉昧艘恍┝钊穗y以置信的進(jìn)步，看到這一點(diǎn)真的很令人興奮。尤其是這些模型如何改變了我們?cè)谶@些項(xiàng)目中實(shí)際進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方式。
Stephanie Zhan：公司還和禮來(lái)、諾華合作，您能分享一下這些合作伙伴關(guān)系是什么樣的嗎？
Max Jaderberg：是的，我們?nèi)ツ?月和兩家公司簽署了合作。他們給我們帶來(lái)了一些非常非常具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。這些靶點(diǎn)是該領(lǐng)域和諾華等公司已經(jīng)研究了 10 多年的靶點(diǎn)。
所以這些不是“哦，我們會(huì)嘗試一下”的問(wèn)題。這些都是真正困難的事情。去年是了不起的一年，無(wú)論是對(duì)我們的內(nèi)部項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，還是對(duì)這些合作伙伴項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，都能夠真正看到這些模式的運(yùn)作情況。它使我們能夠真正發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)物質(zhì)，找出新的方法來(lái)調(diào)節(jié)人們長(zhǎng)期研究的這些目標(biāo)。近期我們擴(kuò)大了與 諾華 的合作，我認(rèn)為這真正證明了這些合作伙伴關(guān)系早期的一些成功。
團(tuán)隊(duì)是寶貴資產(chǎn)
Stephanie Zhan：您和 Demis Hassabis建立了長(zhǎng)達(dá)十年的合作關(guān)系，與他合作是什么感覺(jué)？
Max Jaderberg：Demis 是一個(gè)了不起的人，他是一個(gè)真正的夢(mèng)想家，而且他也非常有親和力。他只需要五分鐘的談話，就能真正地流露出他所思考的雄心壯志的深度，并從一開(kāi)始就確立了極其高遠(yuǎn)的目標(biāo)。所以我認(rèn)為他有這種強(qiáng)大的能力，為團(tuán)隊(duì)注入巨大能量。
Stephanie Zhan：你已經(jīng)建立了一支真正優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)，由人工智能、化學(xué)、生物學(xué)等許多不同領(lǐng)域的最優(yōu)秀人才組成。您能分享一下您是如何看待這個(gè)問(wèn)題的嗎？
Max Jaderberg：AI在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的應(yīng)用并不長(zhǎng)，因此既找到一位藥物研發(fā)的世界級(jí)專家，同時(shí)也是機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的世界專家的機(jī)會(huì)基本上是......零。
只是因?yàn)檫@些領(lǐng)域共存的時(shí)間不夠長(zhǎng)。我認(rèn)為Iso 正在培育的一種新的科學(xué)領(lǐng)域。我真的在考慮我們?nèi)绾巫屗幬镌O(shè)計(jì)和藥物化學(xué)領(lǐng)域的世界專家以及機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的世界專家并肩而坐，共同戰(zhàn)斗。
我們需要團(tuán)隊(duì)有很多同理心，很多好奇心，真正用你自己的語(yǔ)言建立直覺(jué)。當(dāng)我考慮聘請(qǐng)機(jī)器學(xué)習(xí)器、機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家和工程師來(lái)進(jìn)行研究時(shí)，我會(huì)說(shuō)，我們團(tuán)隊(duì)中有 60%、70%、80% 的人沒(méi)有化學(xué)或生物學(xué)的先驗(yàn)知識(shí)。這實(shí)際上可以是一項(xiàng)真正的資產(chǎn)。
AI生物學(xué)中的GPT-3時(shí)刻
Stephanie Zhan：AI 生物學(xué)中的 GPT-3 時(shí)刻是什么樣的？我們什么時(shí)候能夠迎來(lái)這個(gè)時(shí)刻？
Max Jaderberg：GPT-3本質(zhì)上是一個(gè)生成模型。 對(duì)我來(lái)說(shuō)，GPT-3 的時(shí)刻是跨越了兩者之間的界限，它們生成了一些東西，看起來(lái)像文本，但我不相信它是由人類生成的。
因此，當(dāng)我考慮將其應(yīng)用于生物學(xué)時(shí)，在 GPT-3 的那一刻，重新創(chuàng)建現(xiàn)實(shí)中事物的實(shí)際樣子，這意味著AI生成的分子是穩(wěn)定的，可以在我們的物理現(xiàn)實(shí)中工作和存在。但實(shí)際上AI能夠生成超出人類理解范圍的事物，但這些事物確實(shí)存在于現(xiàn)實(shí)世界中。
這真是太令人興奮了。事實(shí)上，您知道，我們開(kāi)始在內(nèi)部看到，通過(guò)我們的生成模型，我們正在創(chuàng)造人類藥物設(shè)計(jì)師會(huì)說(shuō)，“嗯。我不太確定。我更喜歡這個(gè)。然后你在物理現(xiàn)實(shí)中測(cè)試它，生成模型是正確的，而人類是錯(cuò)誤的。
Stephanie Zhan：這很有趣。我喜歡第 37 步的類比。當(dāng)模型擁有創(chuàng)造力并超越人類。
Max Jaderberg：第 37 步是在 AlphaGo 對(duì)陣李世石的比賽中做出的驚人舉動(dòng)。對(duì)局的第 37 步，它震驚了世界，震驚了圍棋世界，因?yàn)樗鼰o(wú)法被人類解釋。
這看起來(lái)是個(gè)錯(cuò)誤。你知道的，在人類數(shù)千年的圍棋歷史中，從來(lái)沒(méi)有人下過(guò)這步棋。事實(shí)證明，當(dāng)你展開(kāi)游戲時(shí)，這是讓 AlphaGo 在那場(chǎng)比賽中擊敗李世石的關(guān)鍵一步。
Stephanie Zhan：那么，我們什么時(shí)候才能在臨床上看到我們的第一個(gè) AI 生成的藥物，以及第一、二和三期試驗(yàn)?zāi)兀?/p>
Max Jaderberg：我們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)項(xiàng)目上取得了驚人的進(jìn)展。當(dāng)我們開(kāi)始獲得一大堆 AI 設(shè)計(jì)的資產(chǎn)、這些分子，進(jìn)入臨床階段時(shí)，我們?cè)趺茨苷嬲_(kāi)始考慮參與臨床開(kāi)發(fā)，以盡可能快、盡可能安全地將這些分子提供給患者。
我在這里考慮的是，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作的新方法，將采用哪些新方法來(lái)整合我們的預(yù)測(cè)模型，不僅了解這種分子如何對(duì)疾病起作用，而且正如我們所討論的，它如何與身體的其他部分相互作用。 我認(rèn)為會(huì)有很多機(jī)會(huì)來(lái)考慮簡(jiǎn)化和加快這個(gè)過(guò)程。
這將改變行業(yè)的游戲規(guī)則。隨著我們的AI模型愈發(fā)完善，我們甚至可以完全改變我們對(duì)人體臨床試驗(yàn)的看法——我們可以更有針對(duì)性的方式更快地設(shè)計(jì)這些分子，并對(duì)它們的工作原理有更多的了解。
Stephanie Zhan：最后一個(gè)問(wèn)題。隨著 Isomorphic 的成功，以及整個(gè)領(lǐng)域的成功，傳統(tǒng)的制藥世界會(huì)發(fā)生什么？
Max Jaderberg：從某種意義上說(shuō)，制藥公司將使用 AI。我認(rèn)為，五年后你將無(wú)法在沒(méi)有AI的情況下設(shè)計(jì)出一種藥物。這就像嘗試在不使用數(shù)學(xué)的情況下進(jìn)行科學(xué)研究。
AI 將成為生物和化學(xué)的基本工具——至少在 Isomorphic 的世界里，它已經(jīng)是每個(gè)人都會(huì)使用的程序。所以它不會(huì)是，“哦，是制藥還是人工智能？從某種意義上說(shuō)，這將是一體的，整個(gè)行業(yè)都將適應(yīng)這一點(diǎn)。
—The End—
熱門跟貼