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本文介紹數(shù)學(xué)模型在癌癥生物學(xué)中的應(yīng)用，特別是通過(guò)微分方程建模分析基因表達(dá)過(guò)程，識(shí)別與細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）相關(guān)的p53 轉(zhuǎn)錄因子靶基因。

撰文 | Martino Barenco & Mike Hubank

翻譯 | virens

審校 | 7號(hào)機(jī)

21世紀(jì)初，人類解碼了基因組。人類基因組為深刻地理解人類基因提供了巨大的幫助，并且伴隨基因組的解碼，生物科技迎來(lái)許多喜人的突破。但是，人們對(duì)基因如何與其他產(chǎn)物相互作用仍然缺乏理解?？茖W(xué)家嘗試使用許多工具來(lái)理解這個(gè)問(wèn)題，其中數(shù)學(xué)扮演著十分重要的作用，因?yàn)樯锟萍紩?huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，處理它們的方式之一就是數(shù)學(xué)。除了在量化方法中發(fā)揮作用，更重要的是數(shù)學(xué)模型可以建?；蜻z傳過(guò)程，從而對(duì)事物運(yùn)作方式提供定性的見(jiàn)解。在倫敦大學(xué)學(xué)院，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一個(gè)非常簡(jiǎn)潔的模型幫助理解與癌癥生物學(xué)相關(guān)的分子過(guò)程。

DNA能做什么？

什么導(dǎo)致了健康細(xì)胞癌變？

DNA對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要，因?yàn)樗?strong>蛋白質(zhì)的模版，而蛋白質(zhì)是細(xì)胞中活躍的分子制劑（molecular agents）。由DNA中編碼的信息得到蛋白并非簡(jiǎn)單直接的事，其中存在一種中間分子：信使RNA（mRNA）。信使RNA由一個(gè)叫做RNA聚合酶的分子裝置（molecular apparatus）產(chǎn)生。RNA聚合酶沿著DNA讀取信息，并在讀取過(guò)程中產(chǎn)生mRNA分子。這是產(chǎn)生蛋白質(zhì)的第一步，被稱為轉(zhuǎn)錄，mRNA 分子稱為轉(zhuǎn)錄物（transcript）。一段基因是完整DNA的一部分，用于編碼特定蛋白質(zhì)。

第二個(gè)步驟叫做翻譯。此時(shí)mRNA被另一個(gè)細(xì)胞器核糖體（ribosome）讀入，并產(chǎn)生氨基酸鏈，氨基酸鏈經(jīng)過(guò)折疊后變成具有功能性的活性蛋白質(zhì)。單個(gè)mRNA 分子可以被這樣使用很多次，產(chǎn)生不只一份蛋白質(zhì)。

轉(zhuǎn)錄因子（藍(lán)色）結(jié)合在DNA（紅色）上

只有一部分DNA能夠編碼蛋白質(zhì)，在某些生物體中，這個(gè)比例其實(shí)是相當(dāng)小的。例如，在人類的DNA中，只有2%的片段編碼蛋白質(zhì)。不止如此，在單個(gè)細(xì)胞中，并非所有編碼了DNA的片段都會(huì)被使用。這是因?yàn)槎嗉?xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞通常只執(zhí)行專門的功能，例如，肝細(xì)胞和皮膚細(xì)胞，因此它們不需要完整的DNA編碼庫(kù)來(lái)實(shí)現(xiàn)功能。同樣，同一時(shí)間并非所有蛋白質(zhì)都被制造，因?yàn)槠渲幸恍┑鞍變H在特定生命活動(dòng)中才需要。

如何表達(dá)DNA？

那么，細(xì)胞中特定基因是如何被表達(dá)的呢？事實(shí)上，有許多因素會(huì)影響基因表達(dá)，但這個(gè)過(guò)程由一種叫做轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor）的特殊分子主導(dǎo)。這種分子附著在DNA編碼序列區(qū)域，并召集轉(zhuǎn)錄機(jī)器（transcription machinery）來(lái)表達(dá)相鄰的基因。轉(zhuǎn)錄因子也可以充當(dāng)抑制因子（repressors），即減少某些基因的表達(dá)，比如與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，或與DNA的其他非編碼序列結(jié)合。

如果這聽(tīng)起來(lái)還不夠復(fù)雜，轉(zhuǎn)錄因子本身是蛋白質(zhì)，故而它們也是其他轉(zhuǎn)錄因子作用的產(chǎn)物，或者能夠產(chǎn)生其他轉(zhuǎn)錄因子。這些描述轉(zhuǎn)錄因子彼此影響的鏈條可以指向自身，形成具有反饋功能的回路。

總之，分子水平上的生命現(xiàn)象是相當(dāng)復(fù)雜的，了解復(fù)雜的基因和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)如何連接和發(fā)揮作用是當(dāng)代生物學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一。

DNA修復(fù)

針對(duì)DNA損傷的反饋網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)特別有趣的系統(tǒng)，它與癌癥的形成有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞的DNA受損時(shí)，修復(fù)系統(tǒng)就會(huì)啟動(dòng)。但修復(fù)系統(tǒng)無(wú)法保證工作結(jié)果的正確，它們可能會(huì)出錯(cuò)，而這些錯(cuò)誤將導(dǎo)致威脅整個(gè)生物體的癌變。為了避免這種危險(xiǎn)，讓生物體健康存活下去，受到潛在危險(xiǎn)突變影響的細(xì)胞可以選擇自殺，這稱為細(xì)胞凋亡（apoptosis）。

尋找目標(biāo)基因

我們可以使用微分方程來(lái)精確地描述這種直覺(jué)（如果你以前沒(méi)有遇到過(guò)微分方程，請(qǐng)看下方的例子）：

微分方程：浴缸問(wèn)題

亞歷克發(fā)現(xiàn)，他的浴缸會(huì)以每分鐘十升的速度注入水，但每小時(shí)還會(huì)漏水六升。當(dāng)浴缸里水從零開(kāi)始逐漸注滿的時(shí)候，亞歷克可以洗澡了，此時(shí)總共過(guò)去了20分鐘。那么，亞歷克能在他踏進(jìn)浴缸的一刻就知道浴缸里就有多少水嗎？本質(zhì)上，這個(gè)問(wèn)題需要用到微分方程。已知變化率（凈通量）、初始條件（浴缸一開(kāi)始是空的），你需要推斷出未來(lái)某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的系統(tǒng)狀態(tài)（20 分鐘后有多少升？）。完整描述它的微分方程如下：

缺失的線索

到目前為止，一切看起來(lái)似乎是完美的，但實(shí)際上，我們?nèi)匀蝗鄙倭岁P(guān)鍵信息——函數(shù)

一。通過(guò)重寫基因表達(dá)模型并將其與轉(zhuǎn)錄率（transcript turnover rates）相結(jié)合，還能夠分析出細(xì)胞壓力反饋系統(tǒng)的主要轉(zhuǎn)錄活動(dòng)過(guò)程。總之，要完全理解DNA的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)（和其他系統(tǒng)），還有相當(dāng)多工作要做，但毫無(wú)疑問(wèn)，數(shù)學(xué)將在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮核心作用。

本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“中科院物理所”，原題目為《細(xì)胞：我命由我不由天！數(shù)學(xué)：別鬧》，原文鏈接：Modelling cell suicide，

https://plus.maths.org/content/os/issue55/features/barhu/index。