近日，我院左濤研究員團(tuán)隊(duì)在Gut（IF=23.0）在線發(fā)表題為：Dietary whey protein protects against Crohn’s disease by orchestrating cross-kingdom interaction between the gut phageome and bacteriome（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）的研究論文，為克羅恩病的飲食干預(yù)提供了全新的視角。該研究結(jié)合人體研究發(fā)現(xiàn)和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，深入探究了飲食對(duì)腸道噬菌體-細(xì)菌微生態(tài)的影響，并揭示了乳清蛋白（Whey Protein, WP）在調(diào)節(jié)腸道噬菌體-細(xì)菌的生態(tài)平衡以對(duì)抗克羅恩病中的關(guān)鍵作用。
克羅恩?。–rohn's disease, CD）是炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）的主要亞型之一，其以胃腸道慢性炎癥為特征，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳易感個(gè)體對(duì)環(huán)境因素及腸道微生物的免疫反應(yīng)失調(diào)。近年來(lái)，隨著飲食和生活方式的西方化，克羅恩病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速上升，尤其在發(fā)展中國(guó)家和新工業(yè)化地區(qū)更為顯著，這引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。
腸道噬菌體的改變被認(rèn)為是CD發(fā)病的關(guān)鍵因素，我院左濤研究員長(zhǎng)期專注于研究腸道微生態(tài)“暗物質(zhì)”噬菌體群（phageome）的組成及其在腸道炎癥和治療中的作用。其前期研究發(fā)現(xiàn)：（1）IBD患者腸道噬菌體顯著失調(diào)：IBD患者的腸道噬菌體組存在顯著紊亂，其變化程度甚至比細(xì)菌組更為顯著，并可因果性加劇腸道炎癥（Nature Communications [2024,IF14.7]、Gut [2019, IF23.0]、Cell Host & Microbe [2020, IF 20.6]）。（2）噬菌體移植可顯著改善腸炎：健康供體的腸道噬菌體移植可顯著改善IBD腸炎和感染性腸炎（Gut [2024, IF23.0]、Gut [2017, IF23.0]、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology[2022 & 2018, IF 45.9] ）。（3）腸道噬菌體和其他腸道共生微生物形成緊密微生態(tài)系統(tǒng)共同調(diào)控腸道炎癥和穩(wěn)態(tài)（Lancet Gastroenterology & Hepatology[2022,IF30.9]、Nature Reviews Microbiology [2023, IF69.2] 、Nature Reviews Bioengineering [2023]、Lancet Microbe[2022 & 2025, IF20.9]、Cell Host & Microbe [2023, IF20.6]、Gastroenterology [2020 & 2021, IF25.7]、Microbiome [2021 & 2022, IF 13.8]）。因此，腸道噬菌體可能是腸道病理生理中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在IBD的發(fā)生發(fā)展和治療中扮演了重要角色。
飲食是腸道微生物組成的重要調(diào)節(jié)元素。盡管已有眾多研究揭示，西方飲食與IBD發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。然而，現(xiàn)有研究主要聚焦于飲食對(duì)克羅恩病患者腸道細(xì)菌微生物組（即細(xì)菌組）的影響，針對(duì)腸道噬菌體組的研究卻相對(duì)較少。腸道噬菌體數(shù)量與細(xì)菌相當(dāng)，甚至更多。目前，哪些飲食成分對(duì)IBD有益，其潛在作用機(jī)制是什么，尤其腸道噬菌體組在飲食與宿主生理之間所扮演的關(guān)鍵中介角色，仍有許多未解之謎，亟待探索。
這項(xiàng)研究采用了多組學(xué)方法，結(jié)合人體研究、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，首次揭示了對(duì)抗CD的特定有益食物成分并揭示其潛在機(jī)制。通過(guò)對(duì)CD患者和健康個(gè)體的腸道噬菌體組、細(xì)菌組和表型數(shù)據(jù)以及飲食調(diào)查的分析，該研究確定了乳清蛋白 (WP) 作為對(duì)抗CD的關(guān)鍵食物，同時(shí)調(diào)節(jié)腸道噬菌體組-細(xì)菌組的生態(tài)組成。
隨后，通過(guò)進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，WP能夠有效對(duì)抗小鼠的腸道炎癥，同時(shí)伴隨著腸道噬菌體組和細(xì)菌組的改變。此外，通過(guò)分離WP攝入小鼠與非攝入小鼠的糞便噬菌體組和細(xì)菌組，并分別移植至受體小鼠內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)WP塑造的腸道噬菌體組更有助于緩解腸道炎癥。這可能預(yù)示著腸道噬菌體組在抵抗炎癥方面發(fā)揮著更上游的調(diào)控作用。
最后，研究人員進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（DSS和TNBS腸炎模型）、體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了WP抗炎過(guò)程的潛在機(jī)制。從機(jī)制上講，WP誘導(dǎo)了粘液降解細(xì)菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的噬菌體裂解，導(dǎo)致A. muciniphila豐度下降，進(jìn)而促進(jìn)了益生菌嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）的生長(zhǎng)，以對(duì)抗腸道炎癥。
乳清蛋白抗炎作用的機(jī)制示意圖（圖源自Gut）
綜上所述，該研究首次揭示了飲食對(duì)腸道噬菌體組的影響以及噬菌體組-細(xì)菌組相互作用以對(duì)抗CD的作用，強(qiáng)調(diào)了噬菌體在介導(dǎo)飲食對(duì)腸道炎癥影響中的作用，從而在概念上擴(kuò)展了將飲食與疾病保護(hù)聯(lián)系起來(lái)的腸道微生物組相互作用級(jí)聯(lián)。研究人員期望通過(guò)本研究，能夠填補(bǔ)當(dāng)前對(duì)于飲食與腸道噬菌體組相互作用在克羅恩病中作用機(jī)制的認(rèn)知空白，為開(kāi)發(fā)基于飲食干預(yù)的克羅恩病治療新策略提供科學(xué)依據(jù)和理論支持，進(jìn)而為克羅恩病患者帶來(lái)更多的希望和選擇。
該研究已獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家高層次青年人才等項(xiàng)目資助。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院碩士研究生蘇潤(rùn)萍為本論文的第一作者。
專家點(diǎn)評(píng)
叢斌，中國(guó)工程院院士，全國(guó)人大常委會(huì)委員
“腸道自身免疫病是一類重大慢性疾病，其與腸道微生態(tài)的失調(diào)息息相關(guān)，而藥物和食物是調(diào)控腸道微生態(tài)和機(jī)體免疫生理的重要因素。既往研究多聚焦于藥物對(duì)疾病的治療，而往往忽略了食物對(duì)疾病的影響。此外，以往研究大多聚焦于腸道微生態(tài)中的細(xì)菌微生物，而噬菌體作為腸道微生態(tài)中的重要成員，其作用和機(jī)制不清。因此，“哪些噬菌體為腸道自身免疫病中的關(guān)鍵微生物？其是否及如何受飲食調(diào)控？”成為重要的科學(xué)問(wèn)題。該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)：食物乳清蛋白可促進(jìn)腸道阿克曼菌噬菌體的釋放，從而減少阿克曼菌豐度，從而抑制其對(duì)腸粘膜的嗜黏蛋白侵襲降解性，同時(shí)下游促進(jìn)關(guān)鍵共生益生菌嗜熱鏈球菌對(duì)腸道的保護(hù)作用。
該研究從腸道微生態(tài)角度闡釋了關(guān)鍵噬菌體調(diào)節(jié)關(guān)鍵菌在腸道自身免疫病中的重要作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了食物是調(diào)控這種微生態(tài)平衡的重要一環(huán)，說(shuō)明了食物是除藥物之外的一種重要的疾病治療和干預(yù)的元素。因此，該研究具有重要的創(chuàng)新價(jià)值，開(kāi)啟了基于精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和腸道微生態(tài)的腸道自身免疫病治療干預(yù)新路徑，也提示未來(lái)疾病的治療應(yīng)考慮基于腸道微生態(tài)調(diào)控的飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整為重要的干預(yù)措施之一。”
薛長(zhǎng)湖，中國(guó)工程院院士
“食物是影響人體健康和疾病發(fā)生的重要原因之一，如何選擇‘健康的食物’是人體健康的重要基石。該研究發(fā)現(xiàn)膳食營(yíng)養(yǎng)元素乳清蛋白可以整體調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，尤其是噬菌體-細(xì)菌的動(dòng)態(tài)平衡，從而拮抗炎癥性腸病。該研究為未來(lái)基于腸道微生態(tài)的個(gè)性化膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了良好的科學(xué)基礎(chǔ)?！?/p>
Emad El-Omar, Gut主編
“The role of diet in regulating the gut microbiome to protect against disease has been an important and long-standing topic in the field of gut microbiome research. This study, for the first time, reveals that a dietary component can regulate the gut phageome-bacteriome interplay to counteract Crohn’s disease, an autoimmune disease. This is a landmark study that informs the field to think ‘what and how to eat’ while incorporating a new perspective from the gut phageome.”
專家簡(jiǎn)介
左濤 研究員
中山大學(xué)胃腸病學(xué)研究所副所長(zhǎng)，人體微生態(tài)與慢病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任，中山大學(xué)“百人計(jì)劃”中青年杰出人才。
WHO藥物對(duì)腸道微生態(tài)健康工作組專家（全球6位）、入選全球前2%頂尖科學(xué)家、Elsevier中國(guó)高被引學(xué)者、International Microbiology Literacy Initiative (IMiLI) 世界微生物科普倡議組成員、獲得美國(guó)消化病學(xué)會(huì)AGA 青年研究獎(jiǎng)（2次）、歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎委員會(huì)（ECCO）青年委員、國(guó)際微生物病毒協(xié)會(huì)（ISVM）會(huì)員、美國(guó)微生物學(xué)會(huì)（ASM）會(huì)員。
以通訊或第一作者發(fā)IF>10的文章26篇，包括Cell Host & Microbe (2) 、Lancet Gastroenterology & Hepatology (1)、Lancet Microbe (1)、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2)、Nature Reviews Microbiology (1)、Nature Reviews Bioengineering (1)、Gut (7)、Gastroenterology (4)、Microbiome (2)、Nature Communications (2)、eBioMedicine (1) 、Gut Microbes (1)等。
責(zé)任編輯：劉山青
初審：戴希安
審核：樂(lè)虞瑩、簡(jiǎn)文楊
終審：李文敏
審定發(fā)布：李漢榮
稿件來(lái)源：中山六院
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