又一次，也許將再次改變醫(yī)美世界的格局和發(fā)展方向。當(dāng)然，這似乎成為了一種習(xí)慣，對(duì)于艾維嵐而言。第一個(gè)提出“醫(yī)美行業(yè)再生材料”的產(chǎn)品，到今天所有產(chǎn)品都在談?wù)摗霸偕薄５谝粋€(gè)提出“微球”概念的醫(yī)美產(chǎn)品，到今天所有注射材料不跟“微球”沾點(diǎn)邊，都拿不出手。今天，艾維嵐將醫(yī)美產(chǎn)品拉到了基因?qū)用娴挠懻摗?/p>
眾所周知，人體由基因、細(xì)胞、組織、器官、系統(tǒng)幾個(gè)機(jī)構(gòu)層次構(gòu)成，之前醫(yī)美材料的研究，尤其是惰性材料，大多數(shù)停留在組織層面的研究，少數(shù)在細(xì)胞層面。而這一次，艾維嵐將視角直接帶入到了基因?qū)用妫瑥谋举|(zhì)上探討了膠原生成的機(jī)理，“活性再生”的機(jī)理，安全性，也讓大家直觀認(rèn)識(shí)了艾維嵐與其它注射材料由本質(zhì)的區(qū)別。
近期，由@羅盛康教授團(tuán)隊(duì)牽頭做的研究《A Feedback Loop Driven by H4K12 Lactylation and HDAC3 in Macrophages Regulates Lactate-Induced Collagen Synthesis in Fibroblasts Via the TGF-β Signaling》發(fā)表了，此次發(fā)表的文章刊登于期刊《Advanced Science》，該期刊最新影響因子14.4。超越Sculptra和Radiesse(發(fā)表于J Am Acad Dermatol，影響因子12.8)，成為醫(yī)美再生材料目前全世界范圍內(nèi)影響因子最高的研究性論文！
圖：向全體作者致敬
大家可能發(fā)現(xiàn)了，中國(guó)目前醫(yī)療美容監(jiān)管以及批證的體系，都是按照監(jiān)管藥的思路來(lái)做的，也就是以救濟(jì)原則來(lái)看待所有產(chǎn)品的申報(bào)，在救濟(jì)原則下，患者將“求生”作為首要考慮點(diǎn)，會(huì)接受小于獲益的損失，也就是藥物的不良反應(yīng)。但是醫(yī)美行業(yè)卻是基于非救濟(jì)原則下的一個(gè)產(chǎn)業(yè)，是一個(gè)完全健康的人尋求美麗的過(guò)程。
這個(gè)“非救濟(jì)原則”一定程度造就了醫(yī)美行業(yè)的特殊性，因此相較于公立醫(yī)院執(zhí)業(yè)醫(yī)生而言，醫(yī)美行業(yè)需要其從業(yè)的醫(yī)生同時(shí)具備多項(xiàng)技能。醫(yī)美的治療是綜合了醫(yī)學(xué)、社會(huì)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、人類學(xué)、心理學(xué)、美學(xué)、哲學(xué)，更為復(fù)雜的治療過(guò)程，這個(gè)行業(yè)里，我們將“患者”稱為“求美者”，作為求美者，更加注重的是“零損害基礎(chǔ)上的單純獲益”，“求美”是第一原則。原則上求美者是健康人群，不能接受由帶來(lái)的損失或風(fēng)險(xiǎn)，因而從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，醫(yī)美產(chǎn)品的安全性要求比治療領(lǐng)域藥品更嚴(yán)格。因此對(duì)于醫(yī)美醫(yī)生而言，除了需要融貫上述各類學(xué)科內(nèi)容外，需要了解更多生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、基因?qū)用娴难芯啃蛢?nèi)容，甚至更前端的抗衰機(jī)理。
所以我們未來(lái)會(huì)看到，產(chǎn)品的研究和競(jìng)爭(zhēng)越發(fā)的卷，真正從細(xì)胞層面、基因?qū)用?，去闡釋自身材料的抗衰機(jī)理和安全性。這又再次應(yīng)了我之前預(yù)測(cè)的：關(guān)于再生材料的基礎(chǔ)研究和臨床技術(shù)類的論文會(huì)成為各大雜志期刊的熱門(mén)，更多我們看見(jiàn)的再生醫(yī)美的效果背后那些證據(jù)和實(shí)錘會(huì)不斷地被發(fā)現(xiàn)。
我們來(lái)回顧一下，我給大家羅列了幾條，我過(guò)去在很多文章里提到過(guò)的，比如，明明是為了提升面部緊致度而打艾維嵐，結(jié)果打完后發(fā)現(xiàn)自己膚質(zhì)改善了（比如皮膚細(xì)膩了，膚色變白了，變亮了，黃褐斑減輕了，痘痘改善了，毛孔變小了）；比如以前皮膚敏感的，有酒渣鼻的，打完后發(fā)現(xiàn)皮膚沒(méi)有那么容易紅了；當(dāng)然還有很多其他的應(yīng)用（脫發(fā)啊，私密?。?，這些我就不一一說(shuō)了，當(dāng)時(shí)我們是通過(guò)這些臨床發(fā)現(xiàn)反推了一下，推測(cè)可能因?yàn)榘S嵐促進(jìn)了膠原蛋白的新生，所以在緊致增容的同時(shí)也改善了膚質(zhì)。
那么今天要帶給大家的這項(xiàng)重磅研究，就為我們的推測(cè)提供了堅(jiān)實(shí)又有力的證據(jù)，我且稱它為童顏針作用機(jī)制探秘史上，濃墨重彩的一筆！
圖：無(wú)論是中國(guó)人還是外國(guó)人，在打了艾維嵐以后，膚質(zhì)都有比較明顯的改善，尤其有一些炎性皮膚反而得到了控制
傳統(tǒng)童顏針：對(duì)炎性刺激的思考
回看PLLA這個(gè)品項(xiàng)，過(guò)去我們對(duì)它的認(rèn)知是：它的確是跨時(shí)代意義的醫(yī)美產(chǎn)品，它的作用機(jī)制的確是再生，但是它是以炎性刺激為主的再生，這樣的觀念被深深地刻在了大家的刻板印象中。而重點(diǎn)來(lái)了，炎性不是與衰老正相關(guān)嗎？一個(gè)醫(yī)美抗衰產(chǎn)品成為了促炎因子？！越打越衰老？！我們還敢打嗎？買(mǎi)個(gè)伏筆，我會(huì)寫(xiě)一篇炎性-衰老-再生的文章，相信又將是一篇所有醫(yī)生和消費(fèi)者關(guān)注的爆文！
關(guān)于為什么是炎性，我之前給大家說(shuō)過(guò)，炎性的環(huán)境形成，與PLLA的顆粒形狀有關(guān)系。微球不同的形態(tài)對(duì)組織刺激的差異，球形最低，銳角越大刺激越大，一般來(lái)說(shuō)，三角形＞五邊形＞球形，我們是不是可以這么理解，微球的外觀越是接近圓形，它對(duì)組織的炎性刺激就越?。?/p>
圖：炎性刺激，三角形＞五邊形＞球形
有人說(shuō)，那是不是能這樣理解，片狀晶狀的微球顆粒，是不是因?yàn)榇碳ば源?，所以能長(zhǎng)得多？
的確，某種程度上是可以這樣理解的，所以你們也一定聽(tīng)說(shuō)過(guò)，有的產(chǎn)品主打增容，有的產(chǎn)品主打緊致，我想這可能是產(chǎn)品的賣(mài)點(diǎn)定位設(shè)計(jì)不同。但是仔細(xì)想想，如今的醫(yī)美大環(huán)境已經(jīng)非常卷了，如果炎性刺激很大，求美者的注射體驗(yàn)就不會(huì)太好，可能很多年前我們還能接受打完后“腫好幾天”，如今，別說(shuō)腫好幾天，就是腫一天，都有可能機(jī)構(gòu)連同醫(yī)生和產(chǎn)品一起被掛在小紅書(shū)。
所以說(shuō)，現(xiàn)在的醫(yī)美市場(chǎng)，真的是“既要，又要，還要”，既要有效果，又要安全性，還要注射體驗(yàn)感好。
以傳統(tǒng)童顏針為例，在可被檢索的文獻(xiàn)以及FDA公示的數(shù)據(jù)庫(kù)中，我們也看到了層出不窮的AE（Adverse Event不良反應(yīng)）事件。1993年6月至2014年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的不良事件查詢數(shù)據(jù)庫(kù)（MAUDE）共報(bào)告了3782起與filler相關(guān)的不良事件。其中，40%與傳統(tǒng)的童顏針有關(guān)。
圖：FDA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（參考文獻(xiàn)2）
這些數(shù)據(jù)也從側(cè)面佐證了為什么童顏針在國(guó)外上市那么多年都一直賣(mài)不好，顯然受制于產(chǎn)品工藝，它的不良反應(yīng)發(fā)生率阻止了它的發(fā)展。過(guò)去未改良的童顏針無(wú)論在復(fù)溶和結(jié)節(jié)發(fā)生率上，都不是很適應(yīng)醫(yī)美市場(chǎng)的需求。
這個(gè)事情到了中國(guó)就有所不同了。迄今為止，我在臨床上收到的關(guān)于艾維嵐的反饋，鮮有負(fù)面，可以說(shuō)在腫脹程度，注射體驗(yàn)感和效果安全性方面，艾維嵐的表現(xiàn)都是可圈可點(diǎn)。這些現(xiàn)象的背后，醫(yī)生們就開(kāi)始探究原因了，因此才有了今天要給大家介紹的這篇羅盛康教授團(tuán)隊(duì)的研究，究竟是什么樣的再生機(jī)制，讓它和傳統(tǒng)童顏針有所不同？
在羅教授的研究者，亮點(diǎn)之一就是它著重證實(shí)了PLLA(艾維嵐)作為緩釋乳酸的載體，對(duì)巨噬細(xì)胞安全無(wú)毒害作用，且有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移和吞噬能力：能夠加速巨噬細(xì)胞聚集，促進(jìn)TGF-β的分泌，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白；同時(shí)清理炎癥和損傷組織，創(chuàng)造有利于膠原合成的微環(huán)境，減少不成熟或纖維化膠原的形成。
巨噬細(xì)胞和再生的關(guān)系
那么大家就要問(wèn)了，這個(gè)巨噬細(xì)胞這么厲害的嗎？它和再生醫(yī)生們關(guān)系呢？
我們先來(lái)看看巨噬細(xì)胞在再生過(guò)程中擔(dān)任的角色：巨噬細(xì)胞是一種有效的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在組織穩(wěn)態(tài)和損傷中都發(fā)揮著重要作用，如促進(jìn)組織損傷的發(fā)生和進(jìn)展，并在各種發(fā)病機(jī)制疾病中促進(jìn)傷口愈合和組織重塑（參考文獻(xiàn)4）。
羅教授的研究，揭示了巨噬細(xì)胞對(duì)再生的意義重大，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是：巨噬細(xì)胞耗竭后膠原蛋白增加被抑制，這表明巨噬細(xì)胞在乳酸促進(jìn)膠原蛋白合成中作用很大。
醫(yī)生們用小鼠做了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，一共設(shè)置了4個(gè)不同的組別：第一組作為正常對(duì)照；第二組小鼠腹膜內(nèi)注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體用于耗竭巨噬細(xì)胞；第三組小鼠真皮層注射PLLA 誘導(dǎo)膠原蛋白合成；第四組也就是關(guān)鍵組，這組的小老鼠在PLLA 注射前1天，腹膜內(nèi)注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體（驗(yàn)證巨噬細(xì)胞在膠原蛋白合成過(guò)程中的作用）。
圖：四組實(shí)驗(yàn)小鼠
勇敢免疫熒光和Masson染色檢測(cè)檢測(cè)皮膚樣本中F4/80（巨噬細(xì)胞標(biāo)志物）、膠原蛋白I和III的蛋白水平。發(fā)現(xiàn)第三組小鼠在PLLA注射后膠原蛋白表達(dá)顯著增加；而第四組小鼠當(dāng)巨噬細(xì)胞耗竭后膠原蛋白增加被抑制，這表明巨噬細(xì)胞在乳酸促進(jìn)膠原蛋白合成中作用很大（下圖b-d）。而這一結(jié)果，再次在Western blot檢測(cè)得到了驗(yàn)證。
圖：一旦巨噬細(xì)胞耗竭，膠原蛋白新生被抑制
那么，巨噬細(xì)胞會(huì)促進(jìn)膠原蛋白的合成嗎？醫(yī)生們?cè)俅卧O(shè)計(jì)了一個(gè)體外實(shí)驗(yàn)，將巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分層培養(yǎng)：然后第一組只放成纖維細(xì)胞；第二組在成纖維細(xì)胞中加入了PLLA（艾維嵐）；第三組則是巨噬細(xì)胞+PLLA+成纖維細(xì)胞。
Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞的存在顯著促進(jìn)了成纖維細(xì)胞中乳酸誘導(dǎo)的膠原蛋白合成。
圖：巨噬細(xì)胞的存在顯著促進(jìn)了成纖維細(xì)胞中乳酸誘導(dǎo)的膠原蛋白合成
所以，通過(guò)以上研究，我們知道了，巨噬細(xì)胞在再生的過(guò)程中，真的太重要了；它的耗竭會(huì)抑制膠原蛋白的新生，而它的存在又可以加成乳酸去誘導(dǎo)膠原蛋白的合成。
為什么艾維嵐是非炎性再生？
驗(yàn)證艾維嵐對(duì)巨噬細(xì)胞的作用，成為了揭示艾維嵐作用機(jī)制的關(guān)鍵。醫(yī)生們用了三種方式驗(yàn)證了艾維嵐對(duì)巨噬細(xì)胞安全，無(wú)毒害作用：
1. CCK-8細(xì)胞活力檢測(cè)：不同濃度的PLLA（0.25、0.5、1 mg/mL）處理巨噬細(xì)胞（BMDMs）72小時(shí)后，細(xì)胞活力未受影響：
2. 活細(xì)胞標(biāo)記（Tubulin-tracker）觀察PLLA處理后巨噬細(xì)胞的形態(tài)；同時(shí)用MTT實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證細(xì)胞活力，結(jié)果與CCK-8一致，表明PLLA對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性：
3. Calcein-AM/PI染色檢測(cè)巨噬細(xì)胞活性，結(jié)果顯示PLLA處理后活細(xì)胞比例無(wú)顯著性變化，進(jìn)一步證明PLLA的安全性：
驗(yàn)證了無(wú)毒害作用后，我們就要看看艾維嵐對(duì)巨噬細(xì)胞有沒(méi)有什么正面的作用。
醫(yī)生們又通過(guò)了g-h 劃痕實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了PLLA處理顯著促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的遷移能力，且呈劑量依賴性，從而加速了巨噬細(xì)胞的聚集。
又通過(guò)了i-j 熒光微球吞噬實(shí)驗(yàn)：PLLA處理后巨噬細(xì)胞吞噬微球的數(shù)量顯著增加，增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的吞噬能力，有助于清理炎癥和損傷組織，創(chuàng)造有利于膠原合成的微環(huán)境，減少不成熟或纖維化膠原的形成。
由此，我們終于對(duì)之前那些發(fā)現(xiàn)，找到了一點(diǎn)點(diǎn)線索：為什么艾維嵐的再生機(jī)制不同于之前的傳統(tǒng)童顏針，原來(lái)是因?yàn)?，它給再生提供了一個(gè)友好安全的環(huán)境，并且它還在再生的同時(shí)，清理了炎癥和損傷的組織，這也側(cè)面佐證了過(guò)去我們發(fā)現(xiàn)的，艾維嵐的附帶價(jià)值：緊致增容的同時(shí)，一些膚質(zhì)問(wèn)題得到了改善，呈現(xiàn)出一種自然而然的“狀態(tài)美”。
我一直在想，假如國(guó)內(nèi)上的第一款童顏針不是艾維嵐而是傳統(tǒng)童顏針，結(jié)局會(huì)不會(huì)不一樣？“再生時(shí)代“是否能夠到來(lái)？或者來(lái)得這么快，來(lái)的這么迅猛？中國(guó)醫(yī)美能否引領(lǐng)這個(gè)時(shí)代？當(dāng)然，時(shí)光無(wú)法倒流，很多事情都是冥冥之中老天自有安排的，就像是現(xiàn)在的醫(yī)美市場(chǎng)一樣，這是一個(gè)最壞的時(shí)代，也是一個(gè)最好的時(shí)代。優(yōu)勝劣汰，水落石出?；仡^來(lái)看，恰恰第一個(gè)再生材料的橫空出世是艾維嵐，一個(gè)最好的產(chǎn)品加上最好的團(tuán)隊(duì)去市場(chǎng)化操作，才能得到這樣的結(jié)果，領(lǐng)導(dǎo)了這個(gè)時(shí)代，顛覆了國(guó)外的傳統(tǒng)統(tǒng)治地位，就像諾基亞、索尼以及曾經(jīng)許許多多的行業(yè)巨無(wú)霸，這些行業(yè)巨頭依舊會(huì)被取代新的優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)力所替代。
更多關(guān)于這項(xiàng)研究的內(nèi)容，限于篇幅，我們下次再細(xì)細(xì)討論，而且我將分享更加顛覆性的內(nèi)容，敬請(qǐng)期待！總之，時(shí)刻保持學(xué)習(xí)和辯證的思維，才能立于不敗之地，愿你我都能從今天的分享中獲益。
那就到這里，最后別忘記點(diǎn)“在看”哦！~~
參考文獻(xiàn)
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