迷幻藥物Psilocybin（裸蓋菇素，“迷幻蘑菇”活性成分）因其在治療抑郁癥等精神疾病方面的潛力，近年來引發(fā)了全球關(guān)注。臨床研究表明，Psilocybin能快速且持久地緩解抑郁癥狀 【1,2】 （單次給藥療效可持續(xù)數(shù)周），但其長期治療效應(yīng)背后的神經(jīng)生物學機制仍不明確。
2025年4月2日，Cornell University的Alex C. Kwan團隊（第一作者為邵玲小博士）在Nature上發(fā)表題為Psilocybin’s lasting action requires pyramidal cell types and 5-HT2Areceptors的研究論文。首次鎖定前額葉皮層特定神經(jīng)元環(huán)路及其5-HT2A受體是介導Psilocybin長效抗抑郁作用的"核心開關(guān)"，為開發(fā)無致幻副作用的抗抑郁藥物提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。
研究團隊利用高分辨率雙光子活體成像、環(huán)路追蹤、化學遺傳學和細胞類型特異的Neuropixels高通量記錄，系統(tǒng)探索了內(nèi)側(cè)前額葉皮層兩類關(guān)鍵錐體神經(jīng)元—皮質(zhì)下投射的PT細胞與皮質(zhì)內(nèi)投射的IT細胞—在Psilocybin治療機制中的不同作用。通過精細的環(huán)路標記和實時亞細胞結(jié)構(gòu)追蹤(圖1)，研究發(fā)現(xiàn)單劑量的Psilocybin可快速顯著增加PT和IT神經(jīng)元樹突棘的形成，并持續(xù)長達兩個月以上。行為層面上，局部特異性沉默PT或IT神經(jīng)元時，盡管急性致幻效應(yīng)不受影響，但僅PT神經(jīng)元在Psilocybin逆轉(zhuǎn)應(yīng)激相關(guān)抑郁樣行為中發(fā)揮必不可少的作用。結(jié)合Neuropixels和雙光子鈣成像，團隊進一步發(fā)現(xiàn)Psilocybin選擇性增強PT神經(jīng)元的突觸鈣信號和細胞放電，這一現(xiàn)象在IT神經(jīng)元中未被檢測到。
圖1 環(huán)路逆向追蹤及高分辨雙光子活體成像
此外，研究團隊與Yale University和與韓國KAIST合作，特異性地從成年小鼠的PT神經(jīng)元敲除了5-HT2A受體，發(fā)現(xiàn)Psilocybin的長期抗抑郁效應(yīng)及神經(jīng)可塑性變化均被完全阻斷，但致幻效應(yīng)仍然存在；而更廣泛的5-HT2A受體敲除則能消除致幻效應(yīng)。以上結(jié)果揭示了前額葉皮層特定神經(jīng)元中的5-HT2A受體是Psilocybin長期療效的關(guān)鍵所在。
值得一提的是，
Nature期刊還為此研究發(fā)表了同步的Research Briefing，其中專家評價：“ 作者們將一項技術(shù)難度極高的研究闡述得清晰明了，破解了致幻劑領(lǐng)域最關(guān)鍵的機制問題之一 ” （Adema Ribic，弗吉尼亞大學） ，進一步肯定了本研究的技術(shù)難度與突破性意義。該研究首次闡明：Psilocybin的即時致幻作用（由廣泛分布的5-HT2A受體介導）與長效抗抑郁效應(yīng)（依賴特定神經(jīng)環(huán)路）可被分離，為開發(fā)"無幻游"的精準療法奠定基礎(chǔ)。
邵玲小博士及其博士后階段所在的Alex C. Kwan團隊近年來持續(xù)聚焦致幻劑神經(jīng)機制研究，其作為第一作者于2021年在Neuron發(fā)表的奠基性工作（引用已超400次），首次捕捉到Psilocybin誘導的突觸快速且持久重塑現(xiàn)象（詳見BioArt報道：）【3】。本次研究進一步從環(huán)路和分子層面闡明了其作用機制，標志著致幻劑神經(jīng)科學研究的重要里程碑。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08813-6
制版人： 十一
參考文獻
1, Goodwin, G. M. et al.N. Engl. J. Med.387, 1637–1648 (2022).
2, Raison, C. L. et al.JAMA330, 843–853 (2023).
3, Shao, L. X. et al. Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo.Neuron109, 2535–2544.e4 (2021).
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