免疫系統(tǒng)在心血管疾病和腫瘤中既是“保護者”也是“破壞者”，其動態(tài)平衡的調控為疾病防治提供了全新視角。一般認為先天免疫系統(tǒng)無法形成非特異性免疫記憶；但最新研究發(fā)現自然殺傷細胞、單核細胞等先天免疫細胞能夠產生非特異性記憶。這種非特異性記憶誘導先天免疫細胞功能增強的現象，被稱為訓練免疫。然而，環(huán)境營養(yǎng)物質如何影響訓練免疫仍有待闡明。在眾多營養(yǎng)物質中，葡萄糖是驅動細胞代謝活動的關鍵燃料。傳統(tǒng)觀點將乳酸視為葡萄糖代謝的終產物，但最新研究揭示乳酸不僅是TCA循環(huán)的主要循環(huán)代謝燃料，更是糖異生的重要底物，還發(fā)現了一種新型表觀遺傳修飾——組蛋白乳酸化修飾。
2025年4月5日武漢大學魯志兵教授、汪付兵教授、劉實教授合作，在Nature Communications發(fā)表了題為
Lactate activates trained immunity by fueling the tricarboxylic acid cycle and regulating histone lactylation的研究論文。該研究首次發(fā)現生理碳源通過重塑單核細胞對葡萄糖的代謝貢獻，增強其對TCA循環(huán)的供能并促進細胞因子生成。證實訓練免疫單核細胞優(yōu)先利用乳酸而非葡萄糖作為TCA循環(huán)代謝底物，且乳酸代謝對訓練免疫細胞應答細菌及真菌感染不可或缺。除參與TCA循環(huán)供能外，內源性或外源性乳酸還通過介導組蛋白乳酸化修飾調控訓練免疫。進一步轉錄組分析結合ATAC-seq及CUT&Tag-seq測序表明，乳酸以組蛋白乳酸化依賴性方式增強染色質可及性。敲除乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制乳酸依賴性代謝，可同時阻斷乳酸驅動的TCA循環(huán)代謝通量和組蛋白乳酸化修飾。該研究揭示乳酸通過整合免疫代謝重編程與表觀遺傳調控，成為訓練免疫的雙重調控樞紐。
本研究首次揭示生理碳源（PCSs）對訓練免疫單核細胞葡萄糖代謝的重編程作用。證實乳酸作為關鍵生理性能量來源，其代謝優(yōu)先級顯著高于葡萄糖，并深度調控訓練免疫細胞的細胞因子生成網絡。從分子機制層面，發(fā)現乳酸通過雙重路徑發(fā)揮調控作用：一方面作為乙酰輔酶A生物合成的主要底物驅動TCA循環(huán)代謝通量；另一方面通過核轉位介導組蛋白乳酸化修飾，直接調控細胞因子相關基因的表觀遺傳激活。該發(fā)現不僅確立了乳酸作為訓練免疫核心代謝物的關鍵地位，更從代謝-表觀遺傳互作視角闡明了先天免疫記憶的形成機制，有望為心血管疾病、腫瘤的免疫治療提供新的代謝干預靶點。
武漢大學中南醫(yī)院魯志兵教授、汪付兵教授，生命科學學院劉實教授為論文的共同通訊作者。武漢大學中南醫(yī)院蔡煥煥博士，解放軍總醫(yī)院陳雪媛、劉妍博士為論文的共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58563-2
制版人： 十一
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