人體生長發(fā)育所需要的一切信息都蘊藏在人類基因組中。轉(zhuǎn)錄因子常以協(xié)同作用的方式識別基因組上特異性DNA序列，解讀不同DNA序列蘊含的各類信息，傳遞給下游的生物大分子機器，通過調(diào)控基因時空特異性表達，參與生長發(fā)育等一系列生命活動。轉(zhuǎn)錄因子或其識別的DNA序列發(fā)生突變，常會引起基因表達模式的改變，造成發(fā)育異?；?qū)е掳┌Y等各類疾病的發(fā)生。因此，系統(tǒng)性解析轉(zhuǎn)錄因子間的協(xié)同作用圖譜和協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄因子識別的DNA基序（motif），有利于深入理解轉(zhuǎn)錄因子在在眾多生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的機制，為發(fā)育異常和癌癥等各類疾病的個性化治療提供新思路。
2025年4月9日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟病全國重點實驗室尹貽蒙團隊與劍橋大學(xué)JussiTaipale團隊合作在Nature上發(fā)表題為
DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code的研究論文。該研究通過系統(tǒng)性分析和挖掘轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用大數(shù)據(jù)，在全基因組范圍內(nèi)解析了轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用圖譜和DNA識別基序，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同結(jié)合調(diào)控元件時，常識別不同于其經(jīng)典基序的新型DNA序列，并揭示了協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄因子及其識別的新型調(diào)控密碼，在發(fā)育早期細胞命運決定過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
該研究借助于高通量篩選技術(shù)和計算生物學(xué)手段，對58000多種轉(zhuǎn)錄因子組合是否可協(xié)同結(jié)合DNA進行了系統(tǒng)性評估，鑒定出2198對協(xié)同作用的轉(zhuǎn)錄因子，并解析了協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄因子識別的DNA基序（圖a）。進一步深入研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子間的協(xié)同作用目前還不能被AlphaFold等人工智能工具所預(yù)測（圖b）。因而，研究提供的迄今為止最全面的轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用數(shù)據(jù)庫，以及協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄因子識別的DNA基序庫，為科學(xué)家們深入探索轉(zhuǎn)錄因子的各種生物學(xué)功能提供了重要的數(shù)據(jù)支撐和理論依據(jù)。研究團隊還發(fā)現(xiàn)，協(xié)同作用致使800多對轉(zhuǎn)錄因子識別的DNA基序發(fā)生改變。單細胞數(shù)據(jù)分析和基因編輯小鼠實驗證實，協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子識別的新型DNA序列可驅(qū)動基因的細胞特異性表達，在發(fā)育早期細胞命運決定中發(fā)揮至關(guān)重要的作用（圖c）。
綜上所述，本研究從更高的維度上拓展了人類基因組的調(diào)控密碼，證實了協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄因子通過解讀這些新型調(diào)控密碼，指導(dǎo)基因的細胞特異性表達，調(diào)控早期胚胎發(fā)育等高度時空特異的生物學(xué)過程。
同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院研究人員謝志遠和劍橋大學(xué)Ilya Sokolov博士為本論文的共同第一作者。同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院尹貽蒙教授和劍橋大學(xué)Jussi Taipale教授為論文的共同通訊作者。
招聘啟事：
尹貽蒙教授長期致力于開發(fā)和利用先進的分子生物學(xué)和計算生物學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)性探索轉(zhuǎn)錄因子在細胞命運決定過程中作用及機制。近年來，該團隊在Nature、Science、Nature Commun等國際知名期刊上發(fā)表了多篇關(guān)于轉(zhuǎn)錄因子的研究論文，他引7000余次，其中2篇論文被ESI評為Top1%的高被引論文。實驗室詳情見課題組主頁：https://medgroup.#edu.cn/Group.aspx?id=3064，目前課題組擬招聘副教授、助理教授和博士后若干，長期歡迎志同道合、熱愛科研的朋友加入。
簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08844-z
制版人： 十一
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