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撰文： 海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉
本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
日前，《Journal of Ophthalmology》雜志最新發(fā)表綜述，選取了175篇文獻(xiàn)總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療嚴(yán)重干眼癥的相關(guān)分子和細(xì)胞機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過免疫抑制、防止細(xì)胞凋亡、恢復(fù)淚腺功能等多種機(jī)制共同作用成為治療干眼癥有前途的新方案。目前，在臨床上，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在探討干細(xì)胞外泌體滴眼液，每天滴4滴，用來治療干眼癥。
你是否常常感到眼睛干澀、灼熱，甚至視物模糊？
這可能不僅僅是疲勞，而是一種名為干眼癥（DED）的慢性炎癥性疾病在作祟。
全球約5%-50%的人群受其困擾，長時(shí)間使用電子設(shè)備、佩戴隱形眼鏡、干燥環(huán)境等因素更是讓發(fā)病率逐年攀升。
傳統(tǒng)療法如人工淚液和抗炎藥物雖能緩解癥狀，卻無法根治炎癥或修復(fù)受損組織。
日前，《Journal of Ophthalmology》雜志最新發(fā)表綜述，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過免疫抑制、防止細(xì)胞凋亡、恢復(fù)淚腺功能等多種機(jī)制共同作用成為治療干眼癥有前途的療法。
干眼癥：眼表炎癥的惡性循環(huán)—— 越干越炎，越炎越干
干眼癥是一種炎癥性眼病，表現(xiàn)為眼睛表面的水分或潤滑不足【1】，其患病率在5%至50%之間，受地理區(qū)域影響，亞洲人群患病率高于北美【2】。
干眼癥可發(fā)生于任何年齡段，但老年人患病率較高，女性在高年齡段的患病率顯著高于男性，在患有自身免疫性疾病的人群中更為常見，長期佩戴隱形眼鏡或在低濕度環(huán)境中工作的人群患病風(fēng)險(xiǎn)較高。重度干眼癥癥狀顯著且持續(xù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，可能導(dǎo)致視力問題和眼表損傷。
干眼癥的本質(zhì)是眼表炎癥的惡性循環(huán)【3，4】：淚液分泌不足或蒸發(fā)過快導(dǎo)致角膜損傷，釋放的損傷信號（如DAMPs）激活免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞），進(jìn)而引發(fā)炎癥因子（IL-1β、TNF-α、IL-17等）的“風(fēng)暴”。這些因子不僅加劇眼表損傷，還抑制淚腺功能，形成“越干越炎，越炎越干”的死結(jié)。
傳統(tǒng)治療方法如使用淚液補(bǔ)充和潤滑滴眼液能緩解干眼病癥狀【5】，促進(jìn)眼表愈合，但卻治標(biāo)不治本；激素類藥物雖能抑制炎癥，但長期使用可能誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障等副作用，且無法促進(jìn)組織再生【6，7】。
175篇論文總結(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療嚴(yán)重干眼癥的機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-Exos）包含多種生物活性分子，包括蛋白質(zhì)（生長因子、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子）、脂質(zhì)和核酸（如信使 RNA 和 microRNA），這些分子會(huì)影響受損和發(fā)炎組織中實(shí)質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的活力、生長、特性和功能 【8】。
最近的實(shí)驗(yàn)研究表明，MSC-Exos在治療嚴(yán)重炎癥性眼病方面具有有益作用，表明其在臨床環(huán)境中具有治療用途的潛力。
《Journal of Ophthalmology》雜志最新發(fā)表名為《Mesenchymal Stem Cell–Sourced Exosomes as Potentially Novel Remedies for Severe Dry Eye Disease》的系統(tǒng)性綜述，作者選取了175篇文獻(xiàn)總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于MSC-Exos 治療嚴(yán)重干眼癥相關(guān)分子和細(xì)胞機(jī)制【9】。
圖片來自文獻(xiàn)9
研究者對 2000 年至今的多個(gè)數(shù)據(jù)庫（Medline、Embase 和 Google Scholar）進(jìn)行了廣泛的文獻(xiàn)綜述。其中，23 項(xiàng)研究描述了干眼癥中基于 MSC-Exos 的免疫細(xì)胞驅(qū)動(dòng)眼部炎癥調(diào)節(jié)的分子和細(xì)胞機(jī)制，主要包括MSC-Exos營養(yǎng)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和再生特性。
干細(xì)胞外泌體治療干眼癥的機(jī)制
（1）鎮(zhèn)壓“炎癥叛亂”：
在干眼癥小鼠模型中，外泌體通過抑制NLRP3炎性小體的激活，顯著降低IL-1β、IL-18等炎癥因子水平，并阻止角膜上皮細(xì)胞凋亡。簡單來說，它像“消防員”一樣撲滅炎癥火苗，保護(hù)眼表屏障。
（2）重塑免疫平衡：
外泌體通過遞送miRNA（如miR-204、miR-21-5p），將促炎的M1巨噬細(xì)胞“改造”為抗炎的M2型，同時(shí)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）擴(kuò)增，抑制Th17細(xì)胞的破壞性活動(dòng)。這一過程相當(dāng)于在免疫系統(tǒng)中建立“維和部隊(duì)”，終止眼內(nèi)的“免疫內(nèi)戰(zhàn)”。
（3）喚醒“沉睡的淚腺”：
外泌體攜帶的生長因子（如TGF-β、BMPs）和抗凋亡分子，能修復(fù)受損的淚腺上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，恢復(fù)淚液分泌功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，外泌體治療可使淚液分泌量提升30%以上。
臨床驗(yàn)證：干細(xì)胞外泌體滴眼液，每天滴4滴
明確間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療干眼癥的機(jī)制后，科學(xué)家們開始著手將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。通過精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，研究人員能夠評估外泌體在人體中的安全性和有效性。
目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，探索外泌體治療干眼癥的可行性：
1. NCT04213248：研究臍帶來源外泌體（UC-MSC-Exos）滴眼液治療眼移植物抗宿主?。℅VHD）相關(guān)干眼癥。
這項(xiàng)研究約有招募27 名受試者。治療組中患者將接受為期 14 天的人工淚液以建立基線，之后他們將接受 UC-MSC-Exos 滴眼液（10 μg/滴;每天 4 次），持續(xù)兩周。在 12 周的隨訪期間進(jìn)行監(jiān)測將包括評估眼表疾病指數(shù)、結(jié)膜發(fā)紅評分、淚液分泌、淚膜斷裂時(shí)間、眼表染色、最佳矯正視力 （BCVA） 和半月形淚線高度，以測量干眼癥的進(jìn)展。
2. NCT06543667：角膜緣干細(xì)胞外泌體（LSC-Exos）針對難治性干眼癥，計(jì)劃招募30名患者，評估淚液分泌和視力改善效果。
這項(xiàng)研究探討了LSC-Exos在減輕對基于淚滴的常規(guī)治療反應(yīng)不佳的患者的 DED 相關(guān)癥狀方面的治療潛力，將招募30名受試者。治療組患者將接受人工淚液 2 周，然后接受 LSC-Exos（10 μg/滴;0.15 mL/單眼/一次），每天 4 次，持續(xù)30天?；?LSC-Exos 的療法的療效將通過測量來評估：OSDI、患者眼淚中炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 和 IFN-γ）的濃度、淚液分泌量、淚膜破裂時(shí)間、眼紅、半月形淚線、BCVA。
隨著研究的進(jìn)展，干細(xì)胞外泌體在治療干眼癥方面的巨的潛力被不斷證實(shí)，未來仍需開展更多的臨床研究來解決目前的挑戰(zhàn)。首先，外泌體的提取和純化過程復(fù)雜且成本高昂，這限制了其在臨床應(yīng)用中的廣泛使用。其次，外泌體的劑量效應(yīng)關(guān)系尚未明確，不同患者可能需要不同劑量的外泌體以達(dá)到最佳治療效果，這需要進(jìn)一步的個(gè)性化醫(yī)療研究。
小結(jié)
干細(xì)胞外泌體的出現(xiàn)，為干眼癥治療打開了全新維度。它不僅是科技的突破，更是對患者生活質(zhì)量的深刻關(guān)懷。相信隨著進(jìn)一步的研究和長期隨訪數(shù)據(jù)的積累，干細(xì)胞外泌體有望成為治療干眼癥的一種創(chuàng)新且有效的手段，為患者提供新的治療選擇。盡管前路仍有挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入，未來某天，一滴“智能外泌體”眼藥水，就能讓干涸的眼睛重現(xiàn)清澈與生機(jī)。
參考文獻(xiàn)
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