中國戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)融媒體記者 李子吉
“新藥通過靶向過敏炎癥的核心信號通路，從分子層面阻斷炎癥反應(yīng)，突破傳統(tǒng)僅緩解癥狀的治療模式，實(shí)現(xiàn)從根源干預(yù)疾病?！睆埩_說，這款新型生物制劑作為全球首個針對該治療靶點(diǎn)的獲批藥物，不僅能填補(bǔ)中重度患者治療空白，還可通過調(diào)節(jié)全身及局部炎癥標(biāo)志物，為探索過敏性疾病精準(zhǔn)治療提供新方向。
人間芳菲四月天，有人在玉淵潭“打鳥”、賞櫻花，有人被“圓柏花粉風(fēng)暴”堵回了家。
目前北京大部分地區(qū)柏科花粉達(dá)到濃度高峰期，尤其是天壇公園和香山公園的圓柏花粉爆發(fā)。在社交媒體流傳的視頻畫面中，大風(fēng)揚(yáng)起時，圓柏冒出大量黃色煙霧，甚至有人以為著火了，還驚動了消防隊。
>>在北京天壇公園，柏樹飄落下大量花粉。新華社記者 鞠煥宗 攝
根據(jù)世界過敏組織統(tǒng)計，全球約30%人口受過敏性疾病困擾，中國則有2.5億過敏性鼻炎患者。
今年北京的花粉季尤其難熬，社交平臺上，支持砍伐圓柏的聲音越來越強(qiáng)烈。
圓柏肯定是一時半會還砍不了，不過好消息是有花粉過敏特效藥了。
01 過敏性鼻炎治療的“中國方案”
4月4日，國際醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》發(fā)表了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院張羅團(tuán)隊的研究成果《Stapokibart for moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis: a randomized phase 3 trial》（司普奇拜單抗治療中重度季節(jié)性過敏性鼻炎：一項(xiàng)隨機(jī)3期試驗(yàn)）。該研究發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)常規(guī)治療仍未控制的中重度季節(jié)性過敏性鼻炎患者，新型生物制劑司普奇拜單抗可顯著改善其臨床癥狀及生活質(zhì)量。
過敏性鼻炎是指人體暴露于過敏原后，由免疫蛋白（IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性疾病，是一種常見的呼吸道慢性炎癥性疾病。典型癥狀為鼻癢、陣發(fā)性噴嚏、流清水鼻涕、鼻塞等，也會合并周圍器官的一些癥狀，如頭痛、頭昏、喉嚨癢、過敏性咽喉炎、過敏性結(jié)膜炎、還有患者合并支氣管哮喘。
在18世紀(jì)，由豚草花粉過敏引起的“枯草病”，在加拿大、墨西哥、危地馬拉等地，一度是無藥可治的致命疾病。
根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)，過敏性鼻炎可分為常年性和季節(jié)性兩種。其中，季節(jié)性過敏性鼻炎在我國北方地區(qū)尤為突出，主要致敏原為蒿屬、楊柳及柏科等風(fēng)媒花粉，播散高峰期為春季（3月-5月）和夏秋季（8月-10月），該期間由于高濃度的花粉過敏原暴露于空氣中，患者出現(xiàn)鼻部和眼部的過敏癥狀。即使采用抗組胺藥、鼻用糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療方案，仍有部分患者療效不佳，臨床亟須更有效的治療手段。
基于臨床需求，張羅團(tuán)隊開展了名為“天璣”的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)，在全國18個研究中心納入108例中重度季節(jié)性過敏性鼻炎患者，以證實(shí)新型生物制劑司普奇拜單抗的臨床療效。
司普奇拜單抗是一種靶向白細(xì)胞介素4受體α亞基（IL-4Rα）的人源化單克隆抗體，通過阻斷IL-4和IL-13的信號通路，有效抑制2型炎癥反應(yīng)。此次III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，司普奇拜單抗能有效改善患者的鼻部和眼部癥狀，在治療第4天即顯現(xiàn)出顯著療效，第14天達(dá)到最佳治療效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，給予司普奇拜單抗治療后，患者血清總IgE、花粉特異性IgE水平顯著下降。同時，CLC、CST1等2型炎癥相關(guān)基因活躍度也會降低。這表明司普奇拜單抗從全身和局部層面發(fā)揮對2型炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物和基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用。
“新藥通過靶向過敏炎癥的核心信號通路，從分子層面阻斷炎癥反應(yīng)，突破傳統(tǒng)僅緩解癥狀的治療模式，實(shí)現(xiàn)從根源干預(yù)疾病?！睆埩_說，這款新型生物制劑作為全球首個針對該治療靶點(diǎn)的獲批藥物，不僅能填補(bǔ)中重度患者治療空白，還可通過調(diào)節(jié)全身及局部炎癥標(biāo)志物，為探索過敏性疾病精準(zhǔn)治療提供新方向。
司普奇拜單抗已于2025年2月7日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是目前全球唯一獲批治療季節(jié)性過敏性鼻炎的IL-4Rα單抗藥物。
不過，新藥雖好，價格并不便宜。司普奇拜單抗目前結(jié)合患者援助項(xiàng)目，算下來1208元一支。按照一個療程3三針計算，司普奇拜單抗治療費(fèi)用在3000左右。
02 從撲爾敏到氯雷他定
過敏性疾病，是全球最主要的慢性病之一。早在公元前6世紀(jì)到公元前4世紀(jì)，人類的醫(yī)生就開始記錄，有些人可以無害地吃奶酪而另一些人反應(yīng)劇烈。
1906年，奧地利醫(yī)生克萊門斯·馮·皮爾凱，首次使用了“過敏”（allergy）一詞。1913年，法國生理學(xué)家夏爾·羅貝爾·里歇特，因其發(fā)明的“過敏反應(yīng)”（anaphylaxis）一詞和相關(guān)研究工作，獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，“過敏反應(yīng)”被認(rèn)為捕獲了身體機(jī)能關(guān)閉的畫面。
1910年，英國神經(jīng)學(xué)家亨利·戴爾發(fā)現(xiàn)了一種他稱之為“組織胺”的物質(zhì)。十幾年后，他意識到，是組織胺引起了身體的過敏反應(yīng)。20世紀(jì)50年代，巴黎巴斯德研究所的達(dá)尼埃爾·博韋研制出了抗組織胺的藥物。
至此，人類開始進(jìn)入抗過敏藥物的研發(fā)階段，發(fā)展出了三代藥物。
1950年，先靈葆雅研發(fā)的撲爾敏上市，連同賽庚啶等成為第一代抗過敏藥物的代表。第一代藥物吃后有個副作用就是吃后犯困、容易昏睡等。所以醫(yī)生一般建議晚上用藥，但即便如此患者仍有第二天犯困的情況。
第二代就是上世紀(jì)80、90年代面市的氯雷他定（仍由先靈葆雅研發(fā)）以及西替利嗪等。它相較于第一代抗過敏藥物的改進(jìn)，就是吃后不犯困。
第三代的代表就是地氯雷他定等，它的結(jié)構(gòu)較氯雷他定有所改變，也是吃后不犯困。在現(xiàn)在醫(yī)生的診療中，根據(jù)患者情況，也會出現(xiàn)第一代和第二代聯(lián)合使用的情況。
在所有的三代藥物中，“頂流”一定是氯雷他定，很多過敏人士還自稱“氯雷他定人”。
于1986年前第一次向美國食品藥品監(jiān)督管理局申請首創(chuàng)新藥，卻輸給了由德國赫斯特制藥公司研發(fā)的特非那定，后者作為第一個非昏睡抗過敏藥在美國上市，而自己卻落選落選進(jìn)入“慢審批”名單。
這一等就等了近7年。1988年氯雷他定在歐洲先上市；直到1993年，特非那定因被查出存在“心律紊亂”的副作用，而進(jìn)入黑名單，氯雷他定才獲得美國FDA的批準(zhǔn)。
氯雷他定進(jìn)入中國市場，分別有兩個時間點(diǎn)。
1985年，美國強(qiáng)生制藥在華子公司——西安楊森制藥，就已經(jīng)開始生產(chǎn)發(fā)售含有氯雷他定成分的抗過敏藥物，藥物名叫息斯敏，屬于一種仿制藥；1995年，先靈葆雅公司開始進(jìn)駐到我國上海設(shè)廠，原產(chǎn)原研這款抗過敏藥品，中文名為開瑞坦。
先靈葆雅公司研發(fā)的開瑞坦，一度在中國市場的份額占有半壁江山。
2022年，氯雷他定專利期滿。
時至今日，盡管氯雷他定、地氯雷他定等產(chǎn)品，早就通過國家集采大幅降價——其中，揚(yáng)子江藥業(yè)產(chǎn)品單片價格7毛錢，利潤已經(jīng)非常薄，企業(yè)在其中掘金的熱情仍然不減。國家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)地氯雷他定共有42個批準(zhǔn)文號，30多家企業(yè)擁有生產(chǎn)資質(zhì)。
美團(tuán)買藥有個數(shù)據(jù)顯示，花粉高發(fā)季節(jié)，22:00-8:00期間，氯雷他定片的銷量高達(dá)25%以上，可以理解成一到晚上，就是氯雷他定人開始頻繁涌現(xiàn)的時間段，原因是夜晚一旦過敏癥狀發(fā)作就會影響睡眠。
03 多款過敏性鼻炎新藥瞄準(zhǔn)生物制劑賽道
近年來，我國過敏性鼻炎的患病率呈持續(xù)上升的趨勢，2005年至2011年的7年間，我國成人自報患病率上升了6.5%；2001年至2021年期間，我國兒童青少年過敏性鼻炎總患病率達(dá)到18.46%。
鼻炎用藥，尤其是過敏性鼻炎用藥業(yè)隨之呈現(xiàn)出穩(wěn)定增長趨勢，各類型鼻噴和口服藥物銷量均大幅上升。2023年我國全渠道鼻炎用藥規(guī)模達(dá)到140億元，3年復(fù)合增長率5.3%。線下是主要銷售渠道，但B2C電商渠道增速最快，B2C電商渠道2021-2023年3年復(fù)合增速達(dá)到23.8%。今年3月下旬以來，僅某網(wǎng)上藥店北京相關(guān)過敏藥品搜索量就環(huán)比增加了330%，位列全國第一。
除了氯雷他定和前文提到的司普奇拜單抗，也有不少新藥即將獲批。傳統(tǒng)的藥物治療方案為鼻用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物，而現(xiàn)在的新藥，大多不約而同地瞄準(zhǔn)了生物制劑賽道。
2月25日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)公示，賽諾菲申報的鹽酸非索非那定口服混懸液新適應(yīng)癥上市申請獲得受理。此前非索非那定片已經(jīng)在中國獲批，用于治療過敏性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。美國食品藥品監(jiān)督管理局此前已批準(zhǔn)鹽酸非索非那定口服混懸液可用于治療2～11歲兒童季節(jié)性過敏相關(guān)癥狀。
天辰生物開發(fā)的LP-003抗IgE單抗也在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的療效和安全性。2024年2月在美國過敏、哮喘和自免學(xué)會（AAAAI）年會上，天辰生物首次公開了LP-003治療標(biāo)準(zhǔn)治療控制不佳的中重度季節(jié)性過敏性鼻炎患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：LP-003組在花粉季峰值期間的鼻癥狀總分顯著低于安慰劑組，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。這款藥物預(yù)計于2025年年底或2026年年初向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心遞交Pre-BLA預(yù)生物制品許可申請。
此外，賽諾菲的度普利尤單抗注射液（達(dá)必妥）同樣值得關(guān)注，其過敏性鼻炎適應(yīng)證已處于臨床后期階段，此前，該藥物已在全球范圍內(nèi)獲批了7個適應(yīng)證，包括哮喘、結(jié)節(jié)性癢疹和慢性阻塞性肺病等。
奧馬珠單抗也已于2019年在日本獲批用于治療季節(jié)性花粉過敏，但這一適應(yīng)證尚未在國內(nèi)獲批。我國《抗IgE單抗治療變應(yīng)性鼻炎專家共識》已推薦奧馬珠單抗用于對癥藥物規(guī)范性治療仍不能充分控制的中-重度季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎，臨床中暫屬超說明書用藥。
希望下個花粉季，“氯雷他定人”們能好過一點(diǎn)。（綜合編輯）
熱門跟貼