近期，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（山東省立醫(yī)院）黨寧寧團隊在國際高水平頂刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS，中科院1區(qū)TOP期刊）上，發(fā)表題為“Neddylation modification stabilizes LC3B by antagonizing its ubiquitin-mediated degradation and promoting autophagy in skin”的研究論著。該研究在國際上首次揭示自噬關(guān)鍵蛋白LC3B存在一種新的翻譯后修飾-Neddylation修飾，由E2結(jié)合酶UBE2M介導(dǎo)。
研究表明，UBE2M介導(dǎo)的LC3B Neddylation修飾有望成為對抗皮膚衰老及相關(guān)疾病的潛在靶點，為衰老機制的研究及相關(guān)干預(yù)提供了新思路。山東省立醫(yī)院為論著的第一及通訊作者單位，山東大學(xué)博士研究生徐琳琳為第一作者，山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃淑紅為共同通訊作者，山東省立醫(yī)院皮膚科黨寧寧為通訊作者。
LC3B在UBE2M的介導(dǎo)下發(fā)生Neddylation修飾，且LC3B的正常核質(zhì)穿梭和脂化能力是其發(fā)生Neddylation修飾的基礎(chǔ)。
據(jù)了解，皮膚衰老是一種由內(nèi)外因素協(xié)同作用引發(fā)的生物學(xué)過程，表現(xiàn)為皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)改變、生理功能衰退及特征性外觀變化。盡管目前對皮膚衰老的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全解析，但已有研究表明衰老與自噬功能紊亂相關(guān)。新近研究揭示擬素化（Neddylation）修飾與部分衰老相關(guān)疾病有關(guān)，對自噬活動也具有調(diào)控作用，但具體機制尚不明確。
在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)衰老小鼠皮膚中自噬相關(guān)蛋白LC3B表達異常，同時Neddylation修飾的E2酶UBE2M蛋白水平降低。Ube2m基因敲除小鼠皮膚具有明顯的衰老表型，并伴有自噬功能紊亂。進一步研究發(fā)現(xiàn)，LC3B可在UBE2M的作用下發(fā)生Neddylation修飾， CUL2-RBX1和CUL4B-RBX1是催化該修飾的E3連接酶。LC3B的K42位點被確定為其主要的Neddylation修飾位點，且LC3B正常的核質(zhì)穿梭與脂化是其發(fā)生Neddylation修飾的前提條件。機制研究顯示，LC3B的Neddylation修飾能夠拮抗其泛素化修飾，抑制其泛素-蛋白酶體降解，從而穩(wěn)定細胞自噬功能。最后研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮膚和人角質(zhì)形成細胞中敲低UBE2M所引起的衰老表型，可通過回補LC3B得到明顯緩解。
綜上所述，本研究揭示了LC3B是Neddylation修飾的新型底物蛋白，并闡明該修飾在維持LC3B穩(wěn)定性和調(diào)控衰老相關(guān)自噬功能中的關(guān)鍵作用，為衰老機制的研究及相關(guān)干預(yù)提供了新思路。該項研究得到國家自然科學(xué)基金和山東省自然科學(xué)基金的資助。
據(jù)悉，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）是美國國家科學(xué)院（NAS）主辦的綜合性學(xué)術(shù)期刊，創(chuàng)刊于1914年，以周刊形式發(fā)行，涵蓋多學(xué)科領(lǐng)域的研究成果，是全球科研領(lǐng)域最具影響力的期刊之一，也是全球被引用次數(shù)最多的綜合類期刊之一。期刊內(nèi)容覆蓋生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、地球科學(xué)及社會科學(xué)等多個學(xué)科，為跨學(xué)科研究提供了重要平臺。
（大眾新聞記者 黃鑫 通訊員 盧驍）
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