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【導(dǎo)讀】黑色素瘤是十大常見惡性腫瘤之一，對人類健康構(gòu)成重大威脅。深入了解其進展的分子機制對于推進治療策略和改善治療效果至關(guān)重要。

4月9日，昆明醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“MTCH2 regulates NRF2-mediated RRM1 expression to promote melanoma proliferation and dacarbazine insensitivity”的研究論文，本研究中，基于生物信息學(xué)分析和實驗驗證，研究人員確定線粒體載體同源物 2（MTCH2）是黑色素瘤增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。從機制上講，MTCH2 增強了NRF2的表達和核轉(zhuǎn)位，從而上調(diào)核糖核苷酸還原酶亞基 M1（RRM1）的表達，進而促進黑色素瘤細(xì)胞增殖。在裸鼠異種移植模型中，靶向 RRM1 與達卡巴嗪聯(lián)合使用顯著抑制了腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)闡明了 MTCH2 與黑色素瘤增殖中 NRF2-RRM1 軸之間的機制聯(lián)系，并突出了潛在的治療靶點以進行干預(yù)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07618-9

研究背景

黑色素瘤具有高度的轉(zhuǎn)移潛能、高死亡率以及對放療和化療的耐藥性。鑒于這些臨床挑戰(zhàn)，闡明驅(qū)動黑色素瘤進展的分子機制對于提高臨床療效至關(guān)重要。為了維持其快速增殖，黑色素瘤細(xì)胞通過增強核苷酸生物合成同時抑制核苷酸降解來維持?jǐn)U大的核苷酸池。核糖核苷酸還原酶 M1 亞基（RRM1）是將核糖核苷酸二磷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核苷酸二磷酸的關(guān)鍵酶，這是 DNA 合成中的關(guān)鍵步驟。在胃癌中，RRM1 過表達與晚期患者的不良預(yù)后相關(guān)，而在甲狀腺癌中，RRM1 促進 DNA 合成以及腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。然而，迄今為止，其在黑色素瘤中的作用尚未闡明。

達卡巴嗪是一種治療黑色素瘤的一線化療藥物，其通過在 DNA 復(fù)制過程中誘導(dǎo) DNA 損傷而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。對達卡巴嗪的耐藥性，尤其是對達卡巴嗪的耐藥性，是黑色素瘤治愈率低的主要原因。研究表明，在脫氧核糖核苷酸存在的情況下，黑色素瘤細(xì)胞對達卡巴嗪的敏感性降低，這表明藥物敏感性與 DNA 代謝之間存在聯(lián)系。

MTCH2 促進黑色素瘤細(xì)胞增殖

為了進一步探究 MTCH2 在黑色素瘤增殖中的作用，研究人員進行了體外 MTS 檢測和 EdU 染色檢測。MTS 檢測結(jié)果顯示，MTCH2 敲低顯著降低了 A375 和 SK-MEL-21 細(xì)胞的增殖能力。相反，MTCH2 穩(wěn)定過表達則顯著增強了黑色素瘤細(xì)胞的增殖。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，EdU 染色表明，MTCH2 過表達細(xì)胞的 DNA 合成速率顯著增加，而 MTCH2 敲低細(xì)胞的增殖活性則明顯降低。

MTCH2 在體外和體內(nèi)均促進黑色素瘤細(xì)胞增殖

為了進一步評估 MTCH2 對細(xì)胞周期進程的影響，研究人員進行了流式細(xì)胞術(shù)檢測。結(jié)果表明，MTCH2 敲低導(dǎo)致 S 期細(xì)胞比例增加，G0/G1 期細(xì)胞比例降低，而 MTCH2 過表達則呈現(xiàn)相反的趨勢，即 S 期細(xì)胞比例降低，G0/G1 期細(xì)胞比例增加。在分子水平上，通過蛋白質(zhì)印跡分析發(fā)現(xiàn)，MTCH2 過表達與關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白 E1 和 CDK2 的水平降低有關(guān)，而 MTCH2 敲低則導(dǎo)致 A375 和 SK-MEL-21 細(xì)胞中這兩種因子的水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，MTCH2 在驅(qū)動黑色素瘤細(xì)胞周期進程和增殖方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

為了評估 MTCH2 在體內(nèi)對腫瘤生長的影響，研究人員將穩(wěn)定過表達或敲低 MTCH2 的 A375 細(xì)胞以及對照細(xì)胞皮下植入 BALB/c 裸鼠體內(nèi)，并監(jiān)測腫瘤生長情況。結(jié)果表明，A375 細(xì)胞中 MTCH2 過表達顯著加速了腫瘤生長，而 MTCH2 敲低則導(dǎo)致腫瘤形成能力顯著降低。此外，還對切除的腫瘤組織進行了蘇木精 - 伊紅（H&E）染色和免疫組化染色，以評估其形態(tài)和 MTCH2 的表達情況。

這些研究結(jié)果共同表明，MTCH2 通過調(diào)控細(xì)胞周期進程和腫瘤生長來促進黑色素瘤細(xì)胞增殖。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07618-9

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