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GLP-1類(lèi)藥物在2024年實(shí)現(xiàn)超500億美元銷(xiāo)售收入，全球減肥藥市場(chǎng)熱度依然未見(jiàn)消退，相關(guān)交易的含金量更是不斷攀升——醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)顯示，僅2025年開(kāi)年短短三個(gè)月內(nèi)，該領(lǐng)域的全球交易規(guī)模已逼近2024年全年總額。

這一輪交易熱潮的背后，MNC仍在重金押注，但布局的重點(diǎn)已經(jīng)悄然發(fā)生變化：一方面，圍繞GLP-1R靶點(diǎn)的延伸開(kāi)發(fā)成為主流，以胰淀素（amylin）為代表的協(xié)同靶點(diǎn)成為增效突破口；另一方面，新靶點(diǎn)的探索正在加速，例如ACSL5和ActRII等新興機(jī)制正在嶄露頭角。下一代減肥藥的研發(fā)圖譜，已然展開(kāi)。

2025年Q1減肥領(lǐng)域全球交易

注：諾和諾德與Valo此次交易為擴(kuò)大合作，總金額未計(jì)入2025年Q1相關(guān)交易總金額中

療效超越GLP-1的下一代分子

從單靶點(diǎn)突破到多靶點(diǎn)協(xié)同增效，這一研發(fā)策略在GLP-1領(lǐng)域同樣得到驗(yàn)證。GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽（Zepbond）頭對(duì)頭擊敗司美格魯肽（Wegovy）的III期數(shù)據(jù)（SURMOUNT-5研究，分別減重20.2% vs 13.7%）首開(kāi)先河，而GLP-1與amylin的組合療法III期成功，則印證了不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)用策略的普適性。

相較于已誕生替爾泊肽這一明星藥物的GLP-1/GIP組合，GLP-1與amylin的聯(lián)用是更為新穎的嘗試。盡管全球首個(gè)amylin類(lèi)似物pramlintide早在2005年就已獲批用于糖尿病治療，但其在減肥領(lǐng)域的潛力直到近年來(lái)才被深入挖掘，好在其靶點(diǎn)成藥性已獲驗(yàn)證，這也為其在減肥領(lǐng)域的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

從作用機(jī)制上看，amylin和GLP-1類(lèi)似，是一種飽腹感激素，它由β胰腺細(xì)胞釋放到血液中，當(dāng)信號(hào)傳遞至大腦時(shí)會(huì)激活相應(yīng)的通路和獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，進(jìn)而達(dá)到抑制食欲、減少食物攝入的效果。此外，amylin作為抑制信號(hào)，可延緩胃排空，并抑制胰高血糖素（glucagon）從α胰腺細(xì)胞的釋放，通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮減重作用，有潛力成為GLP-1的理想搭檔。

諾和諾德率先布局GLP-1R/amylin長(zhǎng)效復(fù)方制劑CagriSema（司美格魯肽2.4mg+cagrilintide 2.4mg），試圖推出一款療效超越司美格魯肽的下一代減肥藥，以應(yīng)對(duì)替爾泊肽和其他潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的挑戰(zhàn)。

2024年12月公布的III期REDEFINE 1研究結(jié)果顯示，CagriSema治療組在68周時(shí)體重減輕了22.7%，顯著優(yōu)于單靶點(diǎn)對(duì)照藥（司美格魯肽組減重16.1%，cagrilintide組減重11.8%）。

盡管CagriSema的22.7%減重率未達(dá)諾和諾德預(yù)設(shè)的25%閾值，使其股價(jià)一度大跌近30%，但橫向?qū)Ρ葋?lái)看，起碼也算是與替爾泊肽“打成平手”了，這也從側(cè)面反映了amylin作為GLP-1協(xié)同靶點(diǎn)的臨床價(jià)值可比肩GIP。

在GLP-1和GIP賽道白熱化競(jìng)爭(zhēng)的背景下，amylin領(lǐng)域參與者相對(duì)有限且多處于早期臨床，這種"藍(lán)海"屬性為后來(lái)者提供了戰(zhàn)略機(jī)遇。再換一種思路，如果將GLP-1、GIP與amylin聯(lián)合起來(lái)，就有了突破現(xiàn)有雙靶藥物療效天花板的可能。

有趣的是，羅氏和禮來(lái)已經(jīng)在朝著GLP-1R/GIPR/amylin三靶點(diǎn)聯(lián)合的思路行動(dòng)了。羅氏近期投入了高達(dá)53億美元的資金，與Zealand Pharma達(dá)成了獨(dú)家合作和許可協(xié)議，目的就是引進(jìn)一款全球研發(fā)進(jìn)度靠前的amylin類(lèi)似物petrelintide。羅氏明確表示，petrelintide具備單藥治療以及與GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑CT-388形成固定劑量組合的潛力。

這次合作是羅氏近兩年來(lái)金額最大的一次投資舉措，其實(shí)早在之前，羅氏就以31億美元收購(gòu)Carmot，足見(jiàn)其重金布局減肥市場(chǎng)的決心。

而禮來(lái)已開(kāi)啟了長(zhǎng)效amylin激動(dòng)劑eloralintide與替爾泊肽聯(lián)合治療肥胖的I期臨床研究（NCT06345066與NCT06916065），直接驗(yàn)證三靶點(diǎn)聯(lián)合的可行性。這并非禮來(lái)首次涉足三靶點(diǎn)減肥藥研發(fā)。在替爾泊肽取得成功后，禮來(lái)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑retatrutide，其在II期臨床研究中已展現(xiàn)出最高達(dá)24.2%的減重效果。

無(wú)獨(dú)有偶，艾伯維近期也以22.25億美元引進(jìn)amylin類(lèi)似物GUB014295，正式進(jìn)入肥胖領(lǐng)域。阿斯利康在這一賽道也有所布局，amylin類(lèi)似物AZD6234已在I期臨床中展現(xiàn)出積極信號(hào)，給后續(xù)研發(fā)增添了信心。而先為達(dá)的口服和皮下注射劑型的胰淀素受體激動(dòng)劑也受到Verdiva Bio的青睞，雙方達(dá)成合作，計(jì)劃在全球范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行開(kāi)發(fā)推廣。

總之，當(dāng)amylin站在了下一代減肥藥“明星靶點(diǎn)”的聚光燈下時(shí)，其價(jià)值邊界正在被重新定義。未來(lái)，這一靶點(diǎn)究竟能觸及怎樣的上限，又將以何種發(fā)展走向影響市場(chǎng)格局，值得期待。

此外，除了GIP與amylin這兩個(gè)已在III期臨床中得到驗(yàn)證的良好搭檔外，胰高血糖素（glucagon）也是GLP-1的優(yōu)質(zhì)“合作伙伴”。信達(dá)與禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的瑪仕度肽、勃林格殷格翰的survodutide，以及此前提到的禮來(lái)GLP-1R/GIPR/GCGR激動(dòng)劑retatrutide，均為這一領(lǐng)域的翹楚。其中，信達(dá)的瑪仕度肽已率先在我國(guó)申請(qǐng)上市。

注：部分GLP-1組合療法關(guān)鍵臨床研究療效數(shù)據(jù)對(duì)比

新靶點(diǎn)的探索

雖然GLP-1類(lèi)藥物已經(jīng)在減肥領(lǐng)域取得了巨大的成功，但其光環(huán)背后的局限性仍清晰可見(jiàn)，比如在接受治療后體重容易出現(xiàn)反彈、減脂同時(shí)肌肉也隨之流失、部分患者應(yīng)答率不高等。為解決這些痛點(diǎn)，研發(fā)人員對(duì)于減肥新機(jī)制的探索從未停止。如今，三個(gè)潛力靶點(diǎn)ACSL5、ActRII和MC4R正嶄露頭角，揭開(kāi)了GLP-1類(lèi)藥物之外的新可能。

ACSL5在調(diào)節(jié)脂肪積累和能量平衡的代謝途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2024年11月，一款first-in-class口服ACSL5抑制劑LX9851在美國(guó)肥胖周首次亮相。臨床前數(shù)據(jù)顯示，LX9851單藥治療可顯著降低肥胖小鼠的體重、食物攝入量和脂肪量，與司美格魯肽聯(lián)合使用時(shí)，減重效果進(jìn)一步增強(qiáng)，并有效減輕了GLP-1藥物治療后的體重反彈現(xiàn)象。這一全新機(jī)制的口服小分子藥物迅速吸引了諾和諾德的關(guān)注，并于2025年3月被納入其研發(fā)管線。

諾和諾德一直在新靶點(diǎn)減肥藥領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，今年又與Valo Health擴(kuò)大合作協(xié)議，以Valo龐大的人類(lèi)數(shù)據(jù)集和AI驅(qū)動(dòng)的計(jì)算能力為基礎(chǔ)，加速推進(jìn)肥胖癥、2型糖尿病和心血管疾病的新療法研發(fā)，合作總價(jià)值高達(dá)46億美元，涵蓋20個(gè)新藥項(xiàng)目。諾和諾德還布局了新一代小分子CB1R反向激動(dòng)劑，目前已進(jìn)入I期臨床階段。

另一方面，針對(duì)減重過(guò)程中肌肉流失問(wèn)題的靶點(diǎn)ActRII也取得了重要進(jìn)展。機(jī)制上看，這種新療法可以通過(guò)結(jié)合ActRII，進(jìn)而阻斷激活素（activin）和肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin）信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到在減脂增肌的效果。

Bimagrumab作為一種可以結(jié)合兩種亞型ActRII的單克隆抗體，正是這一領(lǐng)域的代表藥物。該藥最初由諾華開(kāi)發(fā)用于治療肌肉減少癥，后被授權(quán)給Versanis Bio，因在超重2型糖尿病患者中展現(xiàn)出顯著的減重（II期研究數(shù)據(jù)，20.5%）和肌肉保護(hù)潛力，于2023年被禮來(lái)以19.25億美元收購(gòu)。

而后，禮來(lái)充分發(fā)揮自身在藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢(shì)，將之前的聯(lián)合策略運(yùn)用到了bimagrumab上，積極開(kāi)展了該藥聯(lián)合替爾泊肽在肥胖領(lǐng)域的相關(guān)研究。禮來(lái)還與來(lái)凱醫(yī)藥就一種針對(duì)ActRIIA的單克隆抗體LAE102簽訂了臨床合作協(xié)議，進(jìn)一步加速在ActRII靶點(diǎn)的布局。

此外，對(duì)于因下丘腦損傷（如顱咽管瘤及其治療）導(dǎo)致的獲得性下丘腦肥胖患者，鑒于其發(fā)病機(jī)制頗為復(fù)雜，GLP-1療法能夠帶來(lái)的獲益相對(duì)有限，目前尚無(wú)獲批藥物。而MC4R作為調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的關(guān)鍵靶點(diǎn)，已展現(xiàn)出顯著的治療潛力。4月6日，III期TRANSCEND研究結(jié)果顯示，MC4R激動(dòng)劑setmelanotide使這類(lèi)患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）平均降低了19.8%，有望為這類(lèi)患者提供新的治療選擇。

結(jié)語(yǔ)

減肥藥物正在兩條變革路徑上競(jìng)速突圍：一方面，GLP-1與amylin等藥物協(xié)同作用推動(dòng)減重療效走向新的治療高度；另一方面，ACSL5、ActRII等創(chuàng)新靶點(diǎn)涌現(xiàn)，建立"減重不減肌"、"維持長(zhǎng)期療效"等差異化價(jià)值。此外，給藥方式的便利性也成為眾多藥企關(guān)注的競(jìng)爭(zhēng)維度……新一代減肥藥的競(jìng)賽仍如火如荼。

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[1]Melson, E., Ashraf, U., Papamargaritis, D.et al. What is the pipeline for future medications for obesity?.