自由基最早由Gomberg在120多年前發(fā)現(xiàn)，而第一個(gè)自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)則由Kochi在20世紀(jì)70年代證明。與廣泛用于形成C(sp2)–C(sp2)鍵的極性交叉偶聯(lián)化學(xué)（Suzuki、Negishi、Kumada等）相比，自由基交叉偶聯(lián)在應(yīng)用于飽和體系的偶聯(lián)時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗捎玫臈l件溫和，并且與單電子化學(xué)相關(guān)的化學(xué)選擇性增強(qiáng)。事實(shí)上，在交叉偶聯(lián)中使用普遍存在的碳基片段（羧酸、醇、胺、烯烴等）的能力大大簡(jiǎn)化了對(duì)各種復(fù)雜分子的獲取。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但涉及自由基的對(duì)映特異性偶聯(lián)反應(yīng)仍是未知的，并且由于其近乎瞬時(shí)的外消旋化（皮秒時(shí)間尺度），一般認(rèn)為具有挑戰(zhàn)性。因此，只能使用定制的手性配體或以鄰近立體中心引導(dǎo)的非對(duì)映選擇性方式逐一控制自由基交叉偶聯(lián)的立體化學(xué)結(jié)果。
鑒于此，美國兩院院士Phil S. Baran教授課題組展示了如何利用易于獲取的對(duì)映體富集的磺酰肼和低負(fù)載的廉價(jià)非手性鎳催化劑來解決這一棘手的挑戰(zhàn)，從而首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)映體富集的烷基片段和（雜）芳基鹵化物之間的對(duì)映體特異性、立體保留的自由基交叉偶聯(lián)，而無需外源氧化還原化學(xué)或手性配體。計(jì)算結(jié)果支持一種獨(dú)特的Ni結(jié)合二氮烯過渡態(tài)的中介性，該過渡態(tài)的C-C鍵形成由N2的損失驅(qū)動(dòng)。相關(guān)研究成果以題為“Stereoretentive radical cross-coupling”發(fā)表自最新一期《nature》上。本文一作為Jiawei Sun博士。
值得一提的是，僅在2025年（三個(gè)月內(nèi)），Sun jiawei博士以第一作者身份連發(fā)《Science》，《Nature》與《Nature chemistry》。
【對(duì)映體特異性自由基交叉偶聯(lián)】
作者針對(duì)一個(gè)長(zhǎng)期存在的立體化學(xué)難題展開研究：一旦從對(duì)映富集前體生成烷基自由基，其在約10?12s（皮秒）內(nèi)發(fā)生翻轉(zhuǎn)并快速外消旋，因此自由基交叉偶聯(lián)迄今只能通過對(duì)映會(huì)聚策略解決，需要精巧的手性配體且通常只適用于穩(wěn)定自由基。作者推測(cè)，如果自由基始終被限制在金屬配位球內(nèi)，則可保持構(gòu)型。他們利用對(duì)映富集磺酰肼（易由海量商業(yè)手性醇/胺制備），在鎳中心生成綴連的Ni?二氮烯。在籠中協(xié)同失N?可在亞皮秒距離內(nèi)產(chǎn)生C?自由基，并在翻轉(zhuǎn)前“回彈”至鎳中心。僅以廉價(jià)無手性配體的Ni(NO?)??4?Cl?bpy前催化劑（2–5mol%）、五甲基哌啶(PMP)堿和醇溶劑（30–40°C）即可實(shí)現(xiàn)首例立體保持型、對(duì)映專一C(sp3)–C(sp2)自由基交叉偶聯(lián)。30個(gè)實(shí)例收率30–66%，立體保持率最高95%（平均91%）。圖1a是自由基的皮秒外消旋與不對(duì)稱加氫的普適性對(duì)比；作者方案如圖1b所示：對(duì)映富集磺酰肼配位Ni，失N?后即時(shí)回彈得到保留手性的產(chǎn)物，并列出關(guān)鍵試劑(C1/C2,PMP,t?amylalcohol或(–)-carveol)。
圖 1. 對(duì)映體特異性自由基交叉偶聯(lián)
【反應(yīng)開發(fā)與通用性】
以3?哌啶基磺酰肼11(97.5:2.5e.r.)與碘代吡啶12為模型。傳統(tǒng)條件僅得產(chǎn)物13(54%)，對(duì)映專一性39%。約500次篩選顯示：低極性、高黏度、弱配位溶劑(t?amyl OH,(–)-carveol)；位阻大叔胺堿——PMP優(yōu)于DIPEA、NMM等；電子缺陷bpy型配體的鎳催化劑。最終兩套工藝：條件A：C 12mol%，PMP 3eq，t?amyl OH，40°C→13 55%，92.5:7.5 e.r.(89% e.s.)。條件B：C 25mol%，PMP，(–)-carveol，30°C→ 13 46%，93.6:6.4 e.r. (92% e.s.)。圖2a用坐標(biāo)圖展示溶劑、堿、前催化劑對(duì)收率與e.s.的影響，并用經(jīng)典電化學(xué)耦合作對(duì)照（產(chǎn)物消旋）。底物范圍（圖2b）含有含氮五/六元環(huán)16–34：3?芳/雜芳哌啶、吡咯烷—生物活性分子中>78000例。收率38–66%，最高e.r.=96.0:4.0(30)。鄰位取代、游離苯胺均兼容。含氧環(huán)37–39：THF、THP衍生物收率37–43%，e.s.≈83–90%。非環(huán)體系40,41：仍保持~79:21e.r.。鹵選擇性：I位定點(diǎn)偶聯(lián)，2?Cl保留(18,30,33)。平均立體保持：條件A 86%，條件B 91%。多數(shù)產(chǎn)物前所未有，7例取代了需要手性色譜的多步路線。
圖 2. 反應(yīng)開發(fā)與通用性
【立體保留自由基交叉偶聯(lián)：簡(jiǎn)化合成、非對(duì)映控制、可擴(kuò)展性】
圖 3a 路線縮短：哌啶46（激酶抑制劑中間體）：舊法 7 步 19 % 總收率；新法11+42一步耦合 (41 %)+ 脫 Cbz → 35 %，92.2:7.8 e.r. 。吡咯烷51：舊法 6 步 3 %；新法 27 + 47 耦合 52 %，脫保護(hù)得51，93.5:6.5 e.r. 。二面體控制（圖 3b）：cis? 與 trans? 磺酰肼 54a/54b 分別給 trans?55a (d.r.>20:1) 與 cis?55b (d.r.5:1)。相應(yīng)碘代物 56/59 在經(jīng)典耦合條件下則統(tǒng)一生成熱力學(xué)的 trans (d.r.~8:1)。3?羥脯氨酸派生物57→58亦顯示高立體保持。放大（圖 3c）：3 mmol 耦合 11 + 12 (條件 A) 得 13 1.06 g，50 %，84 % e.s.；脫保護(hù)后重結(jié)晶即升至 >99.9:0.1 e.r.，顯示工藝潛力。
圖 3. 立體保留自由基交叉偶聯(lián)：簡(jiǎn)化合成、非對(duì)映控制、可擴(kuò)展性
【反應(yīng)路徑與機(jī)理分析】
圖 4 結(jié)合了DFT 和動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。引發(fā)（圖 4a）。預(yù)催化劑 C1 與二氮烯 61（由酰肼 + PMP 原位生成）配位，生成 62。N? 的損失（ΔG?≈8 kcal mol?1）生成烷基自由基 63 和 Ni(I) 64。芳基碘化物 12 的氧化加成生成方平面 Ni(II) 66。不同的路徑（圖 4b）。傳統(tǒng)路線：自由基 63 被 66 外層捕獲生成 Ni(III) → 還原消除 → rac-13（ΔG?≈11 kcal mol?1）。捕獲的速率常數(shù)約為 10? M?1 s?1——太慢，無法阻止自由基的轉(zhuǎn)化。立體保留路線：第二個(gè)二氮烯與66配位得到70。同時(shí)發(fā)生的N-C鍵均裂（TS1a，ΔG? = 13.6 kcal mol-1）和超快速內(nèi)層自由基反彈至芳基碳（TS1b）在溶劑籠內(nèi)形成C-C鍵（總體ΔG? ≈ 12-14 kcal mol-1；ΔG = -33.7 kcal mol-1）。隨后的N?擠出釋放出對(duì)映體富集的13和Ni(0) 72。一個(gè)非對(duì)映體Ni···H相互作用（70中為2.47 ?）可能使烷基片段定向反彈。自由基鐘證據(jù)（圖4d）。5-己烯基酰肼在“經(jīng)典”外消旋條件和新的立體保留條件下偶聯(lián)。環(huán)化 A：線性 B 的產(chǎn)物比例從 1.75:1 變?yōu)?0.28:1，并且在新協(xié)議下與 Ni 負(fù)載無關(guān)，支持單分子籠狀反彈而不是雙分子自由基捕獲。
圖 4. 反應(yīng)路徑與機(jī)理分析
【總結(jié)】
本文公開了一種通用、可擴(kuò)展、對(duì)映特異性的自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，無需手性配體或外部氧化還原體系即可保持立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。成功的關(guān)鍵在于磺酰肼供體促成的二氮烯輔助內(nèi)層機(jī)制。該方法：可直接從手性醇/胺中獲得富含C(sp3)的3-D片段；在不同的（雜）芳基配體之間保持80-95%的立體保留率；耐受水、鄰位取代基、芳基氟化物/氯化物，且規(guī)?？蛇_(dá)到克級(jí)；簡(jiǎn)化了合成路線，縮短了步驟數(shù)，實(shí)現(xiàn)了非對(duì)映發(fā)散合成；得到了DFT和自由基鐘動(dòng)力學(xué)的理論支持。通過提供與不對(duì)稱氫化范圍類似的解決方案（但針對(duì)自由基），該工作為復(fù)雜分子的后期功能化、迭代“自由基鈴木”策略以及發(fā)現(xiàn)保留而不是重新安裝飽和中心立體化學(xué)的候選藥物開辟了道路。
來源：高分子科學(xué)前沿
聲明：僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，作者水平有限，如有不科學(xué)之處，請(qǐng)?jiān)谙路搅粞灾刚?/p>
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