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新模型基于常規(guī)檢查預(yù)測(cè)，讓糖尿病治療從“試藥”走向“精準(zhǔn)”。

撰文：吳櫻

2型糖尿病（T2DM）病理生理異質(zhì)性極高，患者對(duì)降糖藥物的反應(yīng)差異顯著。這一現(xiàn)象導(dǎo)致當(dāng)前臨床在二甲雙胍治療后選擇后續(xù)藥物時(shí)缺乏明確標(biāo)準(zhǔn)，臨床決策常依賴醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，存在不確定性。既往基于BMI、性別等單一特征的亞組分析雖能在一定程度上解釋治療差異，但難以滿足復(fù)雜臨床場(chǎng)景的需求。而基因或組學(xué)分型技術(shù)雖被探索應(yīng)用，但存在成本高、操作復(fù)雜等難題，難以普及。

在國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2025世界糖尿病大會(huì)上，John Dennis教授團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)里程碑式研究（圖1）。該研究基于常規(guī)患者臨床特征開發(fā)了預(yù)測(cè)模型，可指導(dǎo)非胰島素治療的T2DM患者在首次使用二甲雙胍后的后續(xù)藥物選擇，縮短傳統(tǒng)漫長(zhǎng)的試藥過程，顯著改善了血糖控制并降低了并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究為糖尿病個(gè)體化治療提供了可推廣的低成本解決方案，相關(guān)成果已發(fā)表在《柳葉刀》[1]。

圖1 John Dennis教授的現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)

治療反應(yīng)差異大，傳統(tǒng)亞組分型難破局

該模型僅需利用T2DM患者開始藥物治療時(shí)的九項(xiàng)常規(guī)臨床特征（年齡、糖尿病病程、性別、基線HbA1c、BMI、估計(jì)腎小球?yàn)V過率、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）作為預(yù)測(cè)變量，即可精確預(yù)測(cè)五種主流降糖藥物——包括二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、磺脲類藥物和TZD在未來12個(gè)月HbA1c的控制效果，為T2DM患者個(gè)體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。

下面通過兩個(gè)真實(shí)病例看看模型的預(yù)測(cè)結(jié)果?；贕larie的臨床特征，預(yù)測(cè)出最佳的藥物是SGLT2i。而對(duì)于Anthony，他的特征與Glarie截然不同，這意味著GLP-1RA可能最適合他，而SGLT2i對(duì)他可能效果最差（圖2）。那這個(gè)工具其應(yīng)用效果如何，又存在哪些問題呢？

圖2 兩類不同特征患者的預(yù)測(cè)結(jié)果

模型驗(yàn)證：多數(shù)據(jù)集證實(shí)模型有效性

研究團(tuán)隊(duì)使用多個(gè)英國(guó)數(shù)據(jù)集，參考了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括Trimaster交叉試驗(yàn)以及制藥公司主導(dǎo)的頭對(duì)頭試驗(yàn)。在英國(guó)數(shù)據(jù)驗(yàn)證中，接受模型預(yù)測(cè)最佳治療方案的患者，12個(gè)月后患者的HbA1c水平會(huì)降低約5mmol/mol（約2.6％），具有顯著臨床意義。研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA、SGLT2i和磺脲類藥物被推薦為最佳藥物的患者比例相對(duì)平均，而DPP-4i在模型中被預(yù)測(cè)為最佳藥物的患者比例不到1%。

研究將接受模型推薦的最佳治療方案（模型一致組）與非最佳治療方案（模型不一致組）的患者進(jìn)行對(duì)比，觀察血糖控制失敗、糖尿病并發(fā)癥等關(guān)鍵結(jié)果。結(jié)果顯示，接受模型推薦最佳治療方案且在12個(gè)月內(nèi)治療效果良好的患者，五年內(nèi)血糖控制失敗風(fēng)險(xiǎn)降低約40%，血糖控制失敗時(shí)間推遲約2.5年。同時(shí)，這些患者發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）或心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低約15%，腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低29%，微血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低14%。不過，John Dennis教授指出，由于隨訪時(shí)間僅五年，相對(duì)較短，對(duì)于主要心血管不良事件和腎臟疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估可能存在一定局限性。

IDF問答現(xiàn)場(chǎng)：糖尿病精準(zhǔn)治療模型的“靈魂拷問”與未來方向

現(xiàn)場(chǎng)問答環(huán)節(jié)，John Dennis教授關(guān)于T2DM個(gè)性化治療模型的報(bào)告引發(fā)了熱烈討論。來自全球各地的學(xué)者圍繞模型設(shè)計(jì)、臨床應(yīng)用及未來擴(kuò)展提出了諸多尖銳問題，以下是精彩問答的深度解析：

模型設(shè)計(jì)的“取舍之道”

馬來西亞學(xué)者提問：

“您的模型中為何沒納入血壓和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）？可以解釋為什么嗎？”

John Dennis教授回應(yīng)：

模型開發(fā)遵循“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”原則，團(tuán)隊(duì)預(yù)先篩選了在既往研究中對(duì)藥物療效差異影響最大的變量。盡管血壓是糖尿病管理的重要指標(biāo)，但研究中未發(fā)現(xiàn)其能有效預(yù)測(cè)不同藥物的降糖效果差異，因此未納入模型。這一設(shè)計(jì)旨在確保模型聚焦于核心預(yù)測(cè)因子，避免冗余變量干擾準(zhǔn)確性。ALT水平與SGLT2i的療效存在關(guān)聯(lián)。2022年《柳葉刀·數(shù)字健康》的研究顯示，ALT會(huì)影響SGLT2i與其他藥物的相對(duì)降糖效果，尤其在肝功能輕度異常的患者中，這一指標(biāo)對(duì)藥物選擇具有提示作用。

藥物選擇的“臨床爭(zhēng)議”

現(xiàn)場(chǎng)學(xué)者提問：

“模型中DPP-4i和噻唑烷二酮類藥物的推薦比例極低，但DPP-4i在臨床中廣泛使用，如何解釋？”

John Dennis教授回應(yīng)：

模型反映的是“個(gè)體化療效預(yù)測(cè)”，而非藥物整體療效排名。DPP-4i的平均降糖效果處于中等水平，且個(gè)體間差異較小，因此在模型中作為“最佳選擇”的比例不足1%。但對(duì)部分患者而言，其可能是“次優(yōu)選擇”，模型會(huì)提供藥物排序供醫(yī)生參考，而非直接排除。這提示臨床需結(jié)合患者具體情況，避免盲目遵循“平均療效”用藥。

另一學(xué)者建議：

“模型應(yīng)納入胰島素，尤其是早期發(fā)病、HbA1c>10%的年輕患者，短期胰島素治療可能誘導(dǎo)病情緩解?！?/strong>

John Dennis教授回應(yīng)：

胰島素的劑量變異性大，建模難度高，但團(tuán)隊(duì)已將其列為未來研究方向。特別是對(duì)于新診斷的高血糖患者，胰島素的短期強(qiáng)化治療效果需結(jié)合病程、β細(xì)胞功能等因素綜合評(píng)估，這將是模型擴(kuò)展的重要領(lǐng)域。

療效評(píng)估的“多維挑戰(zhàn)”

香港學(xué)者提問：

“模型目前僅以HbA1c為預(yù)測(cè)終點(diǎn)，是否考慮納入心血管、腎臟結(jié)局？血糖控制失敗定義為HbA1c≥8.5%，若調(diào)整為更低閾值（如8%或7%），結(jié)果會(huì)如何？”

John Dennis教授回應(yīng)：

終點(diǎn)擴(kuò)展：選擇HbA1c作為起點(diǎn)是因數(shù)據(jù)完整性高，但團(tuán)隊(duì)正基于現(xiàn)有框架探索長(zhǎng)期結(jié)局（如心血管事件、腎病進(jìn)展）。模型的核心邏輯可遷移至多維度終點(diǎn)，需結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

閾值敏感性：補(bǔ)充分析顯示，即使將血糖控制失敗閾值降至7.5%，模型預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)差異依然顯著。這表明模型對(duì)血糖變化的捕捉具有穩(wěn)定性，臨床可根據(jù)患者目標(biāo)靈活調(diào)整閾值。

特殊人群的“隱藏風(fēng)險(xiǎn)”

現(xiàn)場(chǎng)討論延伸：

“新冠疫情后，非胰島素治療的老年患者中糖尿病酮癥酸中毒（DKA）發(fā)生率上升，模型是否涉及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)？”

John Dennis教授回應(yīng)：

團(tuán)隊(duì)通過因果分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i在老年患者中的DKA風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)存在，但整體風(fēng)險(xiǎn)較低。臨床使用時(shí)需關(guān)注患者病史（如既往DKA史）、脫水狀態(tài)等。模型未來可整合不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，形成“療效-風(fēng)險(xiǎn)”雙維度預(yù)測(cè)。

模型應(yīng)用的“現(xiàn)實(shí)考量”

現(xiàn)場(chǎng)學(xué)者總結(jié)：

“模型依賴常規(guī)臨床特征，是否可能加劇醫(yī)療資源分配差異？例如，貧困地區(qū)患者能否獲得同等精準(zhǔn)治療？”

John Dennis教授強(qiáng)調(diào)：

模型設(shè)計(jì)刻意排除種族、貧困程度等社會(huì)因素的影響，驗(yàn)證顯示不同人群的最佳藥物預(yù)測(cè)無顯著差異。這表明模型本身具有公平性，但實(shí)際應(yīng)用需警惕醫(yī)療系統(tǒng)的執(zhí)行偏差，例如新型藥物（如GLP-1RA）的可及性可能影響最終效果。團(tuán)隊(duì)呼吁將模型與醫(yī)保政策結(jié)合，推動(dòng)“低成本精準(zhǔn)醫(yī)療”落地。

結(jié)語(yǔ)

該模型不是一個(gè)規(guī)定性算法，而是醫(yī)生的“數(shù)據(jù)助手”。當(dāng)技術(shù)回歸臨床需求，精準(zhǔn)醫(yī)療才能真正成為改善患者預(yù)后的“利器”。未來，隨著模型的迭代與驗(yàn)證，或許我們能見證糖尿病治療從“群體指南”走向“個(gè)體密碼”的歷史性轉(zhuǎn)變。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dennis JM, et al. A five-drug class model using routinely available clinical features to optimise prescribing in type 2 diabetes: a prediction model development and validation study. Lancet. 2025 Mar 1;405(10480):701-714.