編者按
在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療征途中，隨著ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）的不斷革新，“高質(zhì)量長生存”的治療目標(biāo)已從美好愿景成功邁入現(xiàn)實。它超越了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對生命長度的單一追求，將治療維度進一步拓展至生命的寬度與深度。在這場與疾病的博弈中，“高質(zhì)量長生存”意味著在精準(zhǔn)治療的護航下，我們不僅需要追求藥物的顯著療效，同時也應(yīng)做好用藥風(fēng)險管控，通過平衡藥物治療療效與安全性，確?；颊吣軌蛟陂L期用藥的基礎(chǔ)上，維持更高的生活質(zhì)量，從而助力患者跨越生命荊棘，擁抱更加真實而堅韌的人生。基于此，醫(yī)脈通特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院薛艷峰教授為我們分享在追求“高質(zhì)量長生存”的過程中，應(yīng)如何平衡藥物治療療效與安全性進行ALK-TKI用藥選擇，讓每一位ALK陽性晚期NSCLC患者都能夠在與疾病的共存中，活出生命的尊嚴(yán)與精彩。
問題一：間變淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)生發(fā)展中扮演著怎樣的角色？為何將其稱為“鉆石靶點”？
薛艷峰教授：ALK是NSCLC重要的驅(qū)動基因之一，其基因變異多以融合基因EML4-ALK的形式出現(xiàn)。這種融合通過形成異常激活的ALK蛋白，導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域持續(xù)激活，進而激活下游信號通路，使細胞增殖調(diào)控出現(xiàn)紊亂，從而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。
基于ALK基因融合低發(fā)生率下的高治療價值，其被形象地稱為“鉆石靶點”。既往數(shù)據(jù)顯示，我國NSCLC人群中僅5.6%為ALK陽性患者[1]，整體相對罕見，然而盡管其發(fā)生率較低，但鑒于我國龐大的肺癌患者基數(shù)，該類人群不容小覷。近十多年來，ALK-TKI的快速發(fā)展與迭代，數(shù)次突破了ALK陽性患者的生存紀(jì)錄。相較于其他罕見靶點，ALK陽性NSCLC患者能夠從相應(yīng)的ALK-TKI中獲得顯著的治療效果，進而實現(xiàn)更長生存和更佳生活質(zhì)量，這意味著其治療價值也如同鉆石般珍貴。此外，由于當(dāng)前ALK-TKI的用藥選擇極為豐富，在臨床實踐中，ALK陽性NSCLC患者常常被視為“幸運兒”，針對該類患者的疾病管理模式也正逐步轉(zhuǎn)向“慢病化”管理，這意味著ALK陽性患者不僅能夠?qū)崿F(xiàn)長期生存，還能在維持較高生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上，通過規(guī)范的用藥策略，實現(xiàn)與疾病的高質(zhì)量長期共存。
問題二：近年來，隨著ALK-TKIs的快速發(fā)展與迭代，患者生存獲益得到顯著提升， ALK陽性晚期NSCLC患者進入“慢病化”時代。能否請您闡述一下目前ALK陽性晚期NSCLC患者的治療格局？
薛艷峰教授：精準(zhǔn)靶向治療在NSCLC領(lǐng)域的探索始于EGFR突變，ALK基因融合作為NSCLC的關(guān)鍵靶點之一，其治療模式同樣經(jīng)歷了迭代式發(fā)展。第一代 ALK-TKI克唑替尼的問世，相較于傳統(tǒng)化療將中位無進展生存期（mPFS）顯著延長至10個月以上[2]。然而，由于其血腦屏障穿透能力較低，且易出現(xiàn)耐藥，臨床應(yīng)用具有一定的局限性?；诖耍[瘤抑制作用更優(yōu)、血腦屏障穿透性更強的第二/三代ALK-TKI應(yīng)運而生。
阿來替尼是第二代ALK-TKI中的代表性藥物，也是首款經(jīng)NMPA獲批用于ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療的二代ALK-TKI，目前已上市7年，臨床應(yīng)用經(jīng)驗極為豐富。阿來替尼在ALEX和ALESIA兩項關(guān)鍵III期臨床試驗中均證實，其較一代ALK-TKI克唑替尼可顯著改善患者的PFS獲益[3,4]。2024年ESMO Asia公布的ALESIA研究超7年隨訪結(jié)果顯示，56%的亞洲初治ALK陽性晚期NSCLC患者可獲得超7年生存（圖1）[5]，該研究是目前首個且唯一*報道ALK陽性晚期NSCLC患者7年長生存數(shù)據(jù)的RCT，這意味著助力ALK陽性NSCLC患者實現(xiàn)長生存不再僅僅是一個口號，而是能夠真正為患者帶來臨床意義上的OS改善。在安全性方面，阿來替尼≥3級不良事件（AE）發(fā)生率低于克唑替尼，整體安全性表現(xiàn)良好且易于管理[3,5]。此外，在真實世界中，阿來替尼的療效獲益和安全性表現(xiàn)均十分亮眼，實現(xiàn)了從臨床試驗到臨床實踐的一致獲益?？梢哉f，阿來替尼充分符合當(dāng)下所追求的高效、低毒的用藥準(zhǔn)則，其療效與安全性兼優(yōu)，不僅能夠助力患者實現(xiàn)高質(zhì)量長生存，還有助于提升患者的治療依從性，而良好的依從性又可進一步對改善患者生存獲益產(chǎn)生積極影響，從而形成良性增效循環(huán)。
圖1 ALESIA研究7年隨訪數(shù)據(jù)中阿來替尼與克唑替尼OS數(shù)據(jù)對比
第三代ALK-TKI同樣展現(xiàn)出良好療效，III期CROWN研究評估了三代ALK-TKI洛拉替尼和一代ALK-TKI克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。經(jīng)研究者評估的PFS數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼組與克唑替尼組的中位隨訪時間分別為60.2個月和55.1個月，洛拉替尼組較克唑替尼組可顯著提升患者的PFS獲益（mPFS：NR vs 9.1個月，HR=0.19，95% CI: 0.13~0.27），兩組5年P(guān)FS率分別為60%和8%[6]。洛拉替尼在各亞組分析中同樣展現(xiàn)出良好療效。在安全性方面，總體安全性可控。洛拉替尼≥3級AE發(fā)生率高于克唑替尼，兩組3/4級AE發(fā)生率依次為77%和57%，5級AE發(fā)生率依次為9% vs 5%[6]；兩組因不良事件導(dǎo)致的暫停用藥和劑量減少分別為62% vs 48%和23% vs 15%，兩組導(dǎo)致的永久停藥比例相同，均為11%。此外，目前正在研發(fā)的四代ALK-TKI也有望為患者帶來更多治療選擇。
總體而言，在慢病化治療時代，隨著ALK-TKI用藥選擇逐漸增多，應(yīng)綜合考量藥物治療的療效與安全性，基于患者特征進行個體化選擇，以實現(xiàn)療效最大化與毒性最小化的平衡。
問題三：臨床實踐中，ALK-TKIs治療周期往往較長，選擇藥物時應(yīng)兼顧其療效及安全性，確保患者長期穩(wěn)定用藥以實現(xiàn)從治療中充分獲益。您認為在關(guān)注ALK-TKIs療效突破的同時，應(yīng)如何做好相應(yīng)的用藥風(fēng)險管控？
薛艷峰教授：隨著ALK陽性晚期NSCLC患者生存獲益進一步提升，患者用藥時間也隨之增加，這對ALK-TKI的長期用藥安全提出了更高要求。臨床醫(yī)生需對每種ALK-TKI的不良反應(yīng)譜有清晰認知，以更好地指導(dǎo)患者進行用藥選擇。
ALK-TKI的常見不良反應(yīng)通常包括胃腸道不良反應(yīng)、藥物性肝損傷、高脂血癥等。胃腸道不良反應(yīng)在當(dāng)前已獲批使用的多款A(yù)LK-TKI中均較為常見，大多為1-2級，目前的處理經(jīng)驗也較為豐富，但對于≥3級的少數(shù)患者也需做好相應(yīng)管理（如暫停用藥、住院治療）[7]。肝毒性經(jīng)常被報告為ALK-TKI的嚴(yán)重類別相關(guān)安全問題，在一到三代ALK-TKI的治療中均較為常見，也是臨床實踐中停藥的主要原因，因此推薦患者可在ALK-TKI治療前、治療開始后每個月進行一次肝功能檢測[7,8]。
高脂血癥則常見于三代ALK-TKI，值得關(guān)注的是，ALK陽性NSCLC患者的發(fā)病年齡相對較為年輕（中位年齡約50+），正處于高脂血癥高發(fā)期（50~69歲）[9]，因此對于ALK-TKI可能誘發(fā)的高脂血癥風(fēng)險需引起重視。盡管血脂異常可通過藥物進行干預(yù)，但目前降脂治療的達標(biāo)率仍較低，DYSIS-China研究[10]提示（N=25317），即使接受降脂治療（87.7%為他汀單藥治療），總體患者LDL-C達標(biāo)率仍僅為37.3%，極高?；颊叩倪_標(biāo)率更是僅為26.9%。因此，對于ALK陽性患者尤其是已存在血脂異常（或者已經(jīng)口服降血脂藥物的患者）或其有家族史的患者，在ALK-TKI治療前需做好多學(xué)科診療（MDT），同時進行血脂甚至心腦血管功能的基線評估，以明確患者應(yīng)用哪種ALK-TKI更加適合、更加個性化管理。
此外，在當(dāng)前高強度工作壓力與快節(jié)奏生活背景下，對于一些特殊的藥物不良反應(yīng)事件也需引起重視。如中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（CNS AE）可導(dǎo)致認知功能（例如記憶障礙、注意力障礙等）、情緒（例如易怒、焦慮、抑郁等）和言語（例如言語減慢和找詞困難）的改變。年輕患者群體在承受疾病負擔(dān)的同時，若疊加治療藥物誘發(fā)的情緒、認知障礙等風(fēng)險，可能導(dǎo)致其社會功能和生活質(zhì)量進一步受損。個別的間質(zhì)性肺病的發(fā)生率在ALK-TKI中報道的數(shù)據(jù)較少，但作為一種嚴(yán)重的肺部疾病，對于存在慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)肺疾病的患者，以及既往有肺間質(zhì)改變的人群，由于肺部基礎(chǔ)條件較差，必要時可以選擇多學(xué)科診療進行充分的病情基線評價，再選擇ALK-TKI。
結(jié)合以上ALK-TKI治療中可能存在的風(fēng)險，在進行治療選擇的過程中，需全面考量患者基線特征，包括血脂評估、肺功能評估、心腦血管風(fēng)險以及對心理狀態(tài)的關(guān)注等等。同時對于特異性AE帶來的密切隨訪和復(fù)雜管理可能對依從性問題帶來的影響也應(yīng)考慮其中，在追求療效的同時確保長期用藥的安全性，使患者真正邁向高質(zhì)量長生存。
專家簡介
薛艷峰 教授
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院
山西省腫瘤醫(yī)院 特需醫(yī)療部 主任
山西省健康管理學(xué)會整合診療專委會主委
山西省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤MDT分會副會長
山西省抗癌協(xié)會腫瘤心理專業(yè)委員會副主委
山西省健康協(xié)會變態(tài)反應(yīng)專業(yè)委員會副主委
山西省健康管理學(xué)會常務(wù)理事
山西省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)青委會常委
山西省腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會常委
山西省腫瘤病理專業(yè)委員會常委
山西省食管癌專業(yè)委員會常委
山西省抗癌協(xié)會骨腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會常委
山西省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員
山西省醫(yī)師協(xié)會腫瘤免疫治療專委會委員
山西省婦幼保健協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員
山西省腫瘤醫(yī)院特需醫(yī)療部MDT團隊
山西省腫瘤醫(yī)院特需醫(yī)療部MDT團隊成立于2023年3月，是一支致力于腫瘤綜合治療的高質(zhì)量服務(wù)團隊，依托中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院專家團隊，由院內(nèi)科、外科、放射治療科、介入治療科、重癥醫(yī)學(xué)科、病理科、醫(yī)學(xué)影像科、核醫(yī)學(xué)PET/CT中心等多個科室的業(yè)界知名教授共同組成。MDT團隊遵循國際先進的腫瘤診療理念，注重患者心理、生理以及生活質(zhì)量需求，充分結(jié)合患者的具體情況，制定更個性化、更全方位、更精準(zhǔn)化治療方案。
* 截至2025年4月23日
參考文獻（向上滑動查看）：
1. Lan-Ying Gou, Yi-Long, Wu, Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China.[J] .Lung Cancer (Auckl), 2014 Feb 12:5:1-9.
2. Benjamin J Solomon, Tony Mok, Dong-Wan Kim, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J] . 2014 Dec 4;371(23):2167-77.
3. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
4. C. Zhou, et al. Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-na?ve advanced ALK + non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase III ALESIA study. 2022 ESMO Asia LBA11.
5. C. Zhou, et al. ALESIA 7-year update: Alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-na?ve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO Asia 629MO.
6. Solomon Benjamin J, Liu Geoffrey, Felip Enriqueta, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 3400-3409.
7. 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌中國專家建議（2024版）.
8. Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors.[J] .ESMO Open, 2023, 8: 101560.
9. 中國成人血脂異常防治指南.
10. 趙旺, 葉平, 胡大一, 等. 根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》再分析DYSIS-China橫斷面調(diào)查 [J] . 中國心血管雜志, 2020, 25(1) : 55-61.
撰寫：Shirley
審校：Shirley
排版：Babel
執(zhí)行：Babel
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