英克司蘭鈉（inclisiran）是一款靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干擾RNA，僅需每年注射兩次，即可有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，已在全球多個國家和地區(qū)獲批上市。當前，臨床已開展多項英克司蘭鈉在動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）和ASCVD高危人群中的應(yīng)用研究，但在這些研究中，多數(shù)參與者同時接受了英克司蘭鈉和他汀類藥物治療，尚不明確英克司蘭鈉單藥治療的效果。
近日，《美國心臟病學會雜志》（
JACC）發(fā)表的VICTORION-Mono試驗結(jié)果表明，在尚無ASCVD且未接受降脂治療的一級預(yù)防人群中，使用英克司蘭鈉單藥治療后（第1天和第90天各注射一次），治療第150天時LDL-C水平較基線顯著降低46.5%，優(yōu)于安慰劑（升高1.4%）和其他降脂藥物（降低11.2%），參與者耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。文章表示，考慮到在二級預(yù)防中 患者可能部分或完全不耐受他汀，或需要單藥治療，這項研究結(jié)果也可以為 臨床 二級預(yù)防策略提供可探索的新方向。
截圖來源：
JACC
VICTORION-Mono試驗是一項為期6個月、隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、多中心的3期臨床研究。研究在全球5個國家的42家醫(yī)學中心開展，納入篩選前90天內(nèi)未接受降脂治療、既往無ASCVD、糖尿病或家族性高膽固醇血癥，10年ASCVD風險評分<7.5%（ASCVD風險低或處于臨界升高），但血脂水平升高（LDL-C在2.6~4.9 mmol/L、甘油三酯≤4.5 mmol/L）的成人參與者350例。
研究人員將參與者以2：1：1的比例隨機分配接受以下治療：174例接受皮下注射英克司蘭鈉和口服安慰劑（英克司蘭鈉組）； 89例接受皮下注射安慰劑和口服依折麥布（其他降脂藥組）；87例接受皮下注射安慰劑和口服安慰劑（安慰劑組）。三組參與者分別在入組第1天和第90天時注射英克司蘭鈉或?qū)?yīng)安慰劑，在入組第1天起，每日口服其他降脂藥或口服對應(yīng)安慰劑，直到治療期結(jié)束。
文章指出，本次研究選取了既往無ASCVD的一級預(yù)防人群，主要是考慮到，他們是當前唯一能夠在短期內(nèi)使用不含降脂治療的安慰劑且符合倫理要求的人群，因為目前的臨床實踐指南并未建議對這部分人群開展降脂治療。此外，相對于有癥狀的個體，無癥狀個體使用他汀類降脂藥的依從性相對更低，存在猶豫心態(tài)。這也提示我們，臨床上仍需有更多更便利的降脂治療方案。此外，本次研究納入非他汀類降脂藥物和安慰劑作為對照，也有效地避免了他汀類藥物對治療結(jié)果的影響，解決了既往如何在無ASCVD且對他汀類藥物不耐受人群中測試英克司蘭鈉療效的問題。
主要研究終點為三組LDL-C水平變化百分比，次要指標為三組LDL-C水平絕對值變化、PCSK9水平變化百分比、非高密度脂蛋白膽固醇等指標的變化情況。研究人員會評估三組參與者每個療效指標基線至治療第150天時的變化情況。本次研究對每個療效指標均設(shè)定了兩個估計值：1）治療策略估計值，即不考慮個體依從性或是否增加其他降脂藥物的前提下評估療效，同時將死亡視為不良結(jié)局；2）單藥治療估計值，即在參與者存活、未中斷治療且無其他降脂藥可用的前提下，英克司蘭鈉單藥治療的效果。
研究結(jié)果顯示，無論是哪種預(yù)估值，英克司蘭鈉在降低LDL-C水平方面均顯著優(yōu)于其他降脂藥和安慰劑，英克司蘭鈉組與他降脂藥組和安慰劑組LDL-C水平差值分別為-35.4%和-47.9%（均
P＜0.0001）。
▲三組治療150天時較基線LDL-C水平百分比和絕對值變化（內(nèi)容來源：參考文獻[1]；圖表制作：醫(yī)學新視點）
在PCSK9水平、非高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值、載脂蛋白B、載脂蛋白B/載脂蛋白A-1比值、脂蛋白（a）等指標方面，無論是哪種預(yù)估值，英克司蘭鈉治療150天時較基線的降幅，也均優(yōu)于其他降脂藥和安慰劑。此外，對不同年齡、性別、地區(qū)等亞組的分析也獲得了類似的結(jié)果。
安全性方面，三組治療期間不良事件發(fā)生率相似（英克司蘭鈉組31.0%、其他降脂藥組30.3%、安慰劑組28.7%），研究期間無一例死亡事件發(fā)生。
文章表示，VICTORION-Mono試驗是首個評估英克司蘭鈉單藥治療的臨床試驗。既往研究認為，他汀類藥物可能會上調(diào)PCSK9表達，因此在未與他汀類藥物聯(lián)用時，英克司蘭鈉的療效可能會有所降低。但從本次研究結(jié)果來看，在既往無ASCVD、糖尿病或家族性高膽固醇血癥的一級預(yù)防人群中，相較于其他降脂藥和安慰劑，英克司蘭鈉單藥在降低LDL-C水平方面顯示出更佳的治療效果。
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參考資料
[1] Taub, P, Gutierrez, A, Wewers, D. et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial. JACC. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.04.049
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