癌王之爭(zhēng)一直都是個(gè)經(jīng)久不衰的話(huà)題，要說(shuō)起“癌王”，胰腺癌當(dāng)之無(wú)愧。它是一種主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展迅速，生存時(shí)間短，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。
據(jù)胰腺癌行動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（PanCAN）統(tǒng)計(jì)，胰腺癌是美國(guó)與癌癥相關(guān)的第三大死亡原因，僅次于肺癌和大腸癌，且有望在2030年成為僅次于肺癌的第二大死因。2019年中國(guó)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列中國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率第10位，惡性腫瘤死亡率的第6位。在男性和女性腫瘤相關(guān)死因中居于第6位和第7位。
胰腺癌患者往往在被確診時(shí)，只有20%的人處于早期或中期，這意味著約有80%的患者沒(méi)有機(jī)會(huì)救治，5年生存率僅有10%，預(yù)測(cè)2030年胰腺癌死亡率將僅次于肺癌。在很多人眼中看來(lái)，這無(wú)疑就是宣判了“死刑”，生命開(kāi)始倒計(jì)時(shí)！
面對(duì)如此“窮兇極惡”的胰腺癌，醫(yī)學(xué)研究者們并沒(méi)有氣餒，而是將目光投向近幾年來(lái)的新型崛起的mRNA癌癥疫苗和γδT細(xì)胞療法。
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mRNA癌癥療法
mRNA技術(shù)屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細(xì)胞發(fā)出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發(fā)出人體的免疫反應(yīng)。
用mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)腫瘤疫苗的優(yōu)勢(shì)，在于很容易能同時(shí)表達(dá)20個(gè)以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個(gè)體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個(gè)性化腫瘤疫苗。
腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無(wú)癌生存3年！
說(shuō)起驚艷整個(gè)醫(yī)學(xué)界的mRNA疫苗，其中的受益人之一當(dāng)屬——芭芭拉·布里格姆 (Barbara Brigham)。她在2020年秋天被診斷出患有胰腺癌，這讓她本就悲慘的生活（失去了長(zhǎng)期患病的母親及丈夫）遭受了毀滅性的打擊。
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，約90%的患者在診斷后兩年內(nèi)死亡。手術(shù)切除和全身細(xì)胞毒性化療的組合已顯示可改善臨床結(jié)果，然而，即使手術(shù)切除，患者的復(fù)發(fā)率仍然很高，接受手術(shù)后輔助化療（ACT）的患者5年生存率僅為約20%，而未接受輔助化療（ACT）的患者僅為10%，因此，對(duì)于手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，對(duì)新療法的醫(yī)療需求尚未得到滿(mǎn)足。
74歲半退休的芭芭拉在主治醫(yī)生的建議下，除手術(shù)和化療外，還進(jìn)行了mRNA疫苗autogene cevumeran（BNT122）的臨床試驗(yàn)。該技術(shù)與用于制造COVID-19 疫苗的技術(shù)相同?；旧嫌袃煞N疫苗——一種是作為預(yù)防感染的預(yù)防性疫苗，另外一種是治療性疫苗。芭芭拉接受了一種治療性mRNA疫苗，以訓(xùn)練她的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞保持警惕，從而降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
Balachandran 博士的早期疫苗試驗(yàn)為芭芭拉帶來(lái)了最大的希望。她的腫瘤于 2020 年 10 月被切除，并采用了為她制作的個(gè)性化 mRNA 疫苗。除了化療和單劑免疫療法外，她還接受了9次疫苗的注射，并于2021年9月完成治療。與疫苗試驗(yàn)中的其他人一樣，她每3個(gè)月進(jìn)行一次CT掃描，以確定癌癥是否復(fù)發(fā)。
“到目前為止我感覺(jué)很好，還沒(méi)有檢測(cè)到癌癥，”她激動(dòng)地說(shuō)道。現(xiàn)在，在她的診斷將近三年后，定期掃描的結(jié)果顯示她的胰腺中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何癌癥的跡象。研究者說(shuō)：我們的最終目標(biāo)是讓每位癌癥患者都能像Barbara一樣。
腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無(wú)癌生存3年！
一部分mRNA腫瘤疫苗能夠治療癌癥，而有些mRNA疫苗則能夠起到預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存期的作用。在近期一項(xiàng)關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術(shù)切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。
50%（8/16）的患者檢測(cè)顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。經(jīng)過(guò)中位3年的隨訪(fǎng)，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長(zhǎng)于無(wú)疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個(gè)月。
在2023年的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC）上，一款美國(guó)新型癌癥疫苗ELI-002用于治療經(jīng)局部治療后仍殘留癌細(xì)胞的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)胰腺癌和結(jié)腸癌患者，在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，不僅激發(fā)了患者的免疫反應(yīng)，還達(dá)到了良好的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。
入組的20例胰腺癌患者和5例結(jié)腸癌患者，均為經(jīng)過(guò)手術(shù)+化療組合療法后，經(jīng)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物或ctDNA顯示仍有殘留癌癥的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。
進(jìn)行6個(gè)月的疫苗治療后，77%的患者腫瘤標(biāo)志物減少，其中6例患者達(dá)到了無(wú)癌狀態(tài)。
長(zhǎng)期隨訪(fǎng)顯示，在接受了疫苗增強(qiáng)針后的患者中，75%的人保持了記憶T細(xì)胞。值得一提的是，這款疫苗對(duì)于針對(duì)KRAS突變具有強(qiáng)大的開(kāi)發(fā)潛力。
目前無(wú)癌家園有一款mRNA疫苗正在急需食管癌患者！
1）年齡≥18 周歲，男女均可。
2）組織學(xué)確診的食管鱗狀細(xì)胞癌。
3）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少一線(xiàn)系統(tǒng)性治療失?。ㄖ委熓《x為治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展或因無(wú)法耐受的不良反應(yīng)而結(jié)束治療）。
4）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少有一個(gè)根據(jù) RECIST v1.1 版標(biāo)準(zhǔn)判斷的可測(cè)量病灶，即 CT 或 MRI 顯示非淋巴結(jié)病灶長(zhǎng)徑≥10 mm 或淋巴結(jié)病灶短徑≥15mm，若 CT 掃描層厚>5 mm，病灶直徑最小為層厚的 2 倍。
此外想尋求其他mRNA疫苗或國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。
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γδT細(xì)胞細(xì)胞療法
目前，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多基于γδT細(xì)胞的臨床試驗(yàn)如雨后春筍般涌現(xiàn)。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注冊(cè)的與γδT細(xì)胞免疫治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)共有45項(xiàng)，主要集中在中國(guó)、美國(guó)和歐洲，適應(yīng)證包括實(shí)體瘤、血液瘤和病毒感染。同時(shí)，許多國(guó)家如美國(guó)、英國(guó)、荷蘭、新加坡、中國(guó)等都有企業(yè)積極進(jìn)行“現(xiàn)貨”的同種異體天然γδT細(xì)胞產(chǎn)品和基因工程γδT細(xì)胞產(chǎn)品領(lǐng)域的管線(xiàn)布局 ，已有眾多候選 γδT 細(xì)胞療法的研發(fā)與應(yīng)用取得了積極的進(jìn)展，發(fā)展勢(shì)頭迅猛。
近年來(lái)，γδT細(xì)胞已經(jīng)成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的“新黑馬”，在眾多癌種（肺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、胰腺癌等實(shí)體瘤以及急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤）中表現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤潛力和應(yīng)用前景。今天我們著重闡述下γδT細(xì)胞療法在治療胰腺癌中的卓越成效。
顯著延長(zhǎng)生存期！不可逆電穿孔聯(lián)合γδT細(xì)胞療法成胰腺癌新選擇！
由于免疫抑制微環(huán)境（ISM）的存在，免疫治療對(duì)局部晚期胰腺癌（LAPC）的療效有限。不可逆電穿孔（IRE）不僅可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，還可以減輕免疫抑制。
2020年10月23日，一項(xiàng)關(guān)于“不可逆電穿孔聯(lián)合同種異體Vγ9Vδ2 T細(xì)胞增強(qiáng)局部晚期胰腺癌患者的抗腫瘤作用”的臨床研究刊登在國(guó)際知名雜志《Nature》上。此研究旨在探討IRE加同種異體γδT細(xì)胞對(duì)LAPC患者的抗腫瘤療效。
圖源截自于《Nature》雜志官網(wǎng)
不可逆電穿孔( IRE) 是一種新的、非熱的、微創(chuàng)的技術(shù)，已被 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)用于 LAPC。IRE可以通過(guò)短時(shí)間的高壓電脈沖導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí) IRE 是一種很有前途的治療 LAPC 的技術(shù)，且不損傷血管和神經(jīng)。人類(lèi)γδT細(xì)胞可以以主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非依賴(lài)的方式被激活，這使它具有更廣泛的抗腫瘤細(xì)胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 細(xì)胞是免疫效應(yīng)細(xì)胞的重要組成部分，有助于對(duì)多種腫瘤進(jìn)行腫瘤免疫監(jiān)視，這表明 Vγ9Vδ2-T 細(xì)胞可作為 LAPC 新的候選治療方法。
該試驗(yàn)共招募了62例符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為A組（n=30）、B組（n=32）。所有患者均接受IRE治療，A組患者接受IRE后，至少連續(xù)接受兩個(gè)周期的γδ T細(xì)胞輸注。A組患者的中位總生存期14.5個(gè)月明顯長(zhǎng)于B組的11個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期11個(gè)月明顯長(zhǎng)于B組的8.5個(gè)月。此外，接受多個(gè)療程γδ T細(xì)胞輸注治療的A組患者比接受單療程（13.5個(gè)月）的患者具有更長(zhǎng)的OS（17個(gè)月）。
綜上，本次臨床試驗(yàn)表明IRE聯(lián)合γδT細(xì)胞可以增強(qiáng)抗腫瘤作用，延長(zhǎng)生存期，為L(zhǎng)APC患者提供了新的治療策略。
輕微臨床反應(yīng)，后續(xù)自行緩解，這證實(shí)了異體γδT細(xì)胞回輸安全有效！
近年來(lái)由于醫(yī)療水平的發(fā)展，新型的癌癥治療手段相繼出現(xiàn)，其中細(xì)胞免疫治療如火如荼地開(kāi)展，給腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。
根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，相對(duì)于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來(lái)說(shuō)，輔助細(xì)胞免疫療法能夠讓患者延長(zhǎng)生存期，顯著提高治療效果。
實(shí)際上，腫瘤治療其實(shí)是一項(xiàng)復(fù)雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭(zhēng)中取得最后的勝利。
本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)
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