神經(jīng)酰胺在人類健康和疾病中起著重要作用，然而它們作為系統(tǒng)信號分子的作用仍然知之甚少。
2025年3月13日，山東大學(xué)孫金鵬、于曉、北京大學(xué)姜長濤、孔煒共同通訊在Science在線發(fā)表題為“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”的研究論文，該研究確定FPR2是一種特異性結(jié)合長鏈神經(jīng)酰胺(C14-C20)的膜受體。
在棕色和米色脂肪細胞中，C16:0神經(jīng)酰胺結(jié)合FPR2通過Gi-環(huán)AMP信號通路抑制產(chǎn)熱，這種作用在缺乏FPR2時可以逆轉(zhuǎn)。該研究展示了FPR2與C16:0、C18:0和C20:0神經(jīng)酰胺結(jié)合的Gi三聚體復(fù)合物的三種冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。疏水尾深深嵌入正構(gòu)配體袋中，其具有有限的可塑性。在密切相關(guān)的受體中，如FPR1或FPR3，神經(jīng)酰胺結(jié)合基序的修飾將它們從無活性的神經(jīng)酰胺受體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘纳窠?jīng)酰胺受體。該發(fā)現(xiàn)為FPR2介導(dǎo)的脂肪細胞產(chǎn)熱提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并系統(tǒng)闡明了神經(jīng)酰胺-FPR2信號軸調(diào)控脂肪產(chǎn)熱的作用機制，揭示了FPR2特異性識別神經(jīng)酰胺的分子機制。
另外，2025年3月6日，北京大學(xué)孔煒、姜長濤、山東大學(xué)孫金鵬、中日友好醫(yī)院鄭金剛共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究論文，該研究表明CYSLTR2和P2RY6感知神經(jīng)酰胺加重動脈粥樣硬化。總之，該研究提供了長鏈神經(jīng)酰胺通過直接結(jié)合CYSLTR2和P2RY6受體啟動跨膜Gq和炎癥小體信號傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)和分子機制，阻斷這些信號傳導(dǎo)可能為治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供新的治療潛力。
2025年1月29日，山東大學(xué)孫金鵬、易凡、肖鵬、于曉、德國萊比錫大學(xué)Ines Liebscher共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor”的研究論文，該研究報道了雄激素5a-DHT激活肌肉細胞中的膜受體GPR133，從而增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(c AMP)水平并增強肌肉力量。因此，GPR133代表一種有助于正常雄激素生理學(xué)的雄激素膜受體，具有重要的治療潛力。
神經(jīng)酰胺作為主要復(fù)雜鞘脂的前體，是細胞膜結(jié)構(gòu)的組成部分，并在各種細胞過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，包括細胞生長、分化、增殖和凋亡。在過去的三十年中，神經(jīng)酰胺被認(rèn)為是代謝功能障礙的主要驅(qū)動因素，并且發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)神經(jīng)酰胺脂質(zhì)的高內(nèi)源性濃度與二型糖尿病氏病(T2D)、肥胖癥、肝脂肪變性、動脈粥樣硬化和其他心血管疾病密切相關(guān)。例如，與正常飲食(NCD)的小鼠相比，12周或16周的高脂肪飲食(HFD)治療可以誘導(dǎo)皮下白色脂肪組織(scWAT)和棕色脂肪組織(BAT)中神經(jīng)酰胺水平的增加。此外，在小鼠或人類患者中，發(fā)現(xiàn)病理性長鏈神經(jīng)酰胺水平增加與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和糖尿病性視網(wǎng)膜病變相關(guān)。
歷史上，神經(jīng)酰胺的研究主要集中在細胞內(nèi)機制。然而，最近的研究表明，神經(jīng)酰胺也可以作為器官間效應(yīng)的介質(zhì)。腸上皮細胞釋放的神經(jīng)酰胺會損害米色脂肪的產(chǎn)熱，加劇肝臟脂肪變性，并引發(fā)血管炎癥。此外，脂肪細胞來源的神經(jīng)酰胺會加重動脈粥樣硬化。然而，神經(jīng)酰胺器官間轉(zhuǎn)運的機制以及外源性神經(jīng)酰胺如何調(diào)節(jié)靶細胞中的信號傳導(dǎo)仍不清楚。
C16:0神經(jīng)酰胺結(jié)合FPR2的激活機制（圖源自Science）
作為一種充分研究的亞型，已知循環(huán)C16:0神經(jīng)酰胺抑制脂肪細胞的產(chǎn)熱，并在調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)脂肪積累中起重要作用。脂肪細胞產(chǎn)熱與環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號通路密切相關(guān)。許多G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)是最大的膜受體超家族和常見的藥物靶點，如β腎上腺素能受體和GPR3，通過增加細胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生來促進產(chǎn)熱。神經(jīng)酰胺的兩種成分，鞘氨醇和脂肪酸，與各種GPCRs相互作用。然而，是否特定的GPCR成員感覺到某些神經(jīng)酰胺來調(diào)節(jié)第二信使并產(chǎn)生重要的細胞結(jié)果尚不清楚。
在這項研究中，研究人員以C16:0神經(jīng)酰胺為例，研究神經(jīng)酰胺是否直接與GPCRs相互作用，啟動跨膜信號傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)棕色和米色脂肪細胞的產(chǎn)熱功能。研究確定FPR2是一種啟動胃腸信號的內(nèi)源性神經(jīng)酰胺受體，介導(dǎo)神經(jīng)酰胺對脂肪細胞產(chǎn)熱的抑制作用。與不同神經(jīng)酰胺復(fù)合的FPR2的藥理學(xué)特征和冷凍電鏡結(jié)構(gòu)提供了FPR2作為神經(jīng)酰胺受體作用的具體證據(jù)。這項突破性工作不僅為深入理解神經(jīng)酰胺的生物學(xué)功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。
山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士后林慧，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生馬傳順，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生蔡葵，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院研究員郭璐璐，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王雪梅，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生呂琳、張超和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后林駿為本文的共同第一作者；北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院／山東大學(xué)孫金鵬教授，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授、孔煒教授，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于曉教授為本文的通訊作者。此外，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易凡教授、藥學(xué)院秦承雪教授也為該工作提供了重要幫助。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188
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