近日，“男子一家族9人患癌癥8人離世”的話題登上熱搜。據(jù)人民日報健康客戶端報道，來自河南的秦先生（化名）因頻繁咳嗽且痰中帶血，去醫(yī)院檢查后確診肺癌。就在秦先生接受治療期間他的弟弟也因罹患肺癌和肝癌不幸離世。醫(yī)生進一步了解后發(fā)現(xiàn)，患者家族三代人中，共有9人確診肺癌、胃癌等多種癌癥，其中8人已離世。這一現(xiàn)象不禁讓人深思，究竟是何種力量，讓這個家族如此“密集”地引發(fā)癌癥？是遺傳基因在暗中作祟，還是不良的生活方式成為了癌癥的“幫兇”？
熱搜截圖
據(jù)河南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科醫(yī)生介紹，患者家中職業(yè)環(huán)境十分復雜，且家中有長期吸煙史。在進一步檢測中發(fā)現(xiàn)，患者的家族基因中出現(xiàn)了罕見的基因胚系突變，但并非必然致病，而是受基因與生活習慣的雙重影響。這一案例清晰地向我們揭示了一個重要觀點，癌癥發(fā)病往往是“基因缺陷+環(huán)境刺激”共同作用的結果。就像新聞中的患者，每日吸煙量高達兩三包，煙齡長達50年，對于本身攜帶基因缺陷這個“火藥桶”的他而言，吸煙這一不良習慣無疑就是那危險的“火星”，二者一旦相遇，便引爆了患癌“炸彈”。
什么是基因胚系突變？
在人體細胞中，基因就如同精密的“生命藍圖”，指導著細胞的一切活動。而胚系突變（也叫種系突變），簡單而言，就是指發(fā)生在生殖細胞（精子或卵子）中的基因突變，這種突變會隨著生殖細胞傳遞給下一代，使得后代從生命起始就攜帶了這種基因改變。正常情況下，細胞內的基因能夠有序地調控細胞生長、分裂與死亡等過程。但當胚系突變發(fā)生時，就如同在原本正確的藍圖上出現(xiàn)了錯誤的標記，可能導致細胞的正常調控機制出現(xiàn)偏差，為疾病的發(fā)生埋下隱患。
但胚系突變也并非全部致病。目前，國內外對胚系突變的臨床意義判讀多依據(jù)《ACMG遺傳變異分類標準與指南》，將這些突變分為5個類別：
1）致?。哼@些變異是已知為致病性的，具有高度的臨床意義和證據(jù)支持，如BRCA1/2突變；
2）可能致?。哼@些變異具有一定的臨床意義和證據(jù)支持，但尚未得到明確證明，因此可能具有不確定的致病性；
3）意義不明：具有一定的證據(jù)支持，但目前還不能確定這些變異是否與臨床表型相關，或者是否具有致病性；
4）可能良性：具有一定的證據(jù)支持，表明這些變異不太可能與臨床表型相關或具有致病性；
5）良性：這些變異已知為良性或是一些已知正?；蚨鄳B(tài)性變異，不太可能與臨床表型相關。
那么，具體到腫瘤領域，攜帶胚系致病性突變的（又叫遺傳性腫瘤）腫瘤患者不在少數(shù)，研究數(shù)據(jù)顯示，約占所有腫瘤患者的10%[1]。大部分人的遺傳易感基因遺傳自父母，也有少數(shù)不是來源于父母的個體新發(fā)突變。若父母有一方攜帶有致病的腫瘤易感基因改變，則他們的下一代會有50%的概率從父母處遺傳這個缺陷。
一般而言，有腫瘤家族史的人群較普通人群的腫瘤易感性要高。例如，攜帶BRCA1胚系致病突變的女性，罹患乳腺癌的風險會比普通女性高出數(shù)倍，BRCA1/2基因突變還會大幅增加患卵巢癌的風險。因此，檢測BRCA1/2胚系突變，對于有乳腺癌、卵巢癌家族史的女性至關重要，能提前明確患癌風險，從而采取措施降低風險。但需要知道的是，并非所有具有腫瘤家族史的人都會得癌。易感性是指遺傳物質上有一些特殊的改變，導致人體處于同一環(huán)境條件下時，對外界刺激更敏感，更容易患癌，患癌的幾率更高。
胚系突變與肺癌同樣密切相關
肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤，與胚系突變也有著千絲萬縷的聯(lián)系。已有研究表明，一些特定的基因突變被發(fā)現(xiàn)與肺癌風險增加有關。例如，TP53的胚系突變在肺癌患者中并不罕見。作為一種重要的抑癌基因，TP53正常情況下能夠阻止細胞異常增殖和癌變，但一旦發(fā)生胚系突變，其抑癌功能受損，細胞就更容易發(fā)生癌變，進而增加患肺癌風險。
此外，國外也有一些研究給出了更加明確的胚系突變肺癌人群占比數(shù)據(jù)。在2018年ASHG（美國人類遺傳學協(xié)會）年會上，MSKCC（紀念斯隆凱特琳癌癥中心）研究人員發(fā)布了一項研究成果，在對2687例肺癌患者（包括腺癌、鱗癌和小細胞肺癌）進行的回顧性胚系變異分析顯示，210例患者（約8%）攜帶致病或可能致病胚系變異，其中包括CHEK2、BRCA2、BRCA1、FH、ATM、NBN、TP53、RAD51C、EGFR、BRIP1等。
2022年8月ASCO（美國臨床腫瘤學會）會議上，弗吉尼亞聯(lián)邦大學梅西癌癥中心發(fā)布的一項研究數(shù)據(jù)顯示，7788例原發(fā)性肺癌患者中有14.9%的患者攜帶腫瘤易感基因有害胚系變異，即每7個肺癌患者中就1人攜帶有害胚系變異。在攜帶者中，95.1%的變異具有臨床可操作性，包括BRCA2(2.8%)、CHEK2(2.1%)、ATM(1.9%)、BRCA1(1.2%)，這些患者可能適用PARP抑制劑治療；EGFR胚系變異占1%，這類患者適用TKI治療。
2022年，MSKCC一項前瞻性研究[2]納入了5118例肺癌患者（肺腺癌3886例、肺鱗癌517例、小細胞肺癌275例、其它肺癌440例），胚系檢測結果發(fā)現(xiàn)11.4%的肺癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。
此外，也有案例指出，在非小細胞肺癌患者中，攜帶EGFR胚系突變的患者，其對靶向治療藥物的反應可能與未攜帶該突變的患者存在差異。這或許意味著，胚系突變檢測不僅有助于早期診斷，還對治療方案的選擇具有一定指導意義。
環(huán)境因素是肺癌的“加速器”
除了胚系突變這一內在因素，環(huán)境因素在肺癌誘發(fā)過程中同樣扮演著極為重要的角色。
眾所周知，吸煙是誘發(fā)肺癌的首要環(huán)境因素，這一點已得到廣泛證實。數(shù)據(jù)顯示，吸煙人群患肺癌的風險比不吸煙人群高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，且吸煙量越大、煙齡越長，患癌風險越高。二手煙同樣危害巨大，不吸煙的人長期暴露在二手煙環(huán)境中，吸入的有害物質與直接吸煙者相似，患肺癌的風險也會顯著增加?？諝馕廴疽彩遣豢珊鲆暤囊蛩?，工業(yè)廢氣、汽車尾氣、霧霾等含有大量的有害顆粒和化學物質，如多環(huán)芳烴、氮氧化物、重金屬等。職業(yè)暴露也是導致肺癌的重要環(huán)境因素之一。例如，從事石棉開采、加工，以及在鈾礦、煤礦等礦井工作的人員，長期接觸石棉纖維、放射性物質、粉塵等，患肺癌的幾率會大幅上升。正如文章開篇所述的患者案例，也正是在吸煙與工作環(huán)境的多重疊加下，導致“癌癥”在家族內聚集發(fā)生。
綜上所述，“胚系突變+環(huán)境刺激”是誘發(fā)肺癌，乃至眾多癌癥的重要原因。胚系突變作為一種內在的遺傳因素，使得部分人群從出生起就攜帶了癌癥易感性，猶如身體里埋下了一顆 “不定時炸彈”。而吸煙、空氣污染、職業(yè)暴露等環(huán)境因素，則如同外界的“導火索”，一旦與胚系突變相遇，就可能引發(fā)癌癥這一可怕“災難”。小愛在此提醒大家，對于具有胚系突變的患者而言，更應高度關注自身健康，積極采取預防措施，盡可能遠離吸煙、污染環(huán)境、職業(yè)致癌物等致癌因素。定期進行全面的癌癥篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)病變，及時治療。未來，通過對基因與環(huán)境因素的深入了解與積極干預，我們有望在癌癥防治道路上取得更大的進展，為更多人帶來健康的希望。
參考文獻：
[1]中華病理學雜志,2023,52(5): 538-543.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220829-00744
[2]Mukherjee S, Bandlamudi C, Hellmann MD, et al. Germline Pathogenic Variants Impact Clinicopathology of Advanced Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 Jul 1;31(7):1450-1459.
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