狂犬病是由狂犬病毒（RABV）引起的致死率近100%的人畜共患病，現(xiàn)有滅活疫苗需多次接種且成本高昂，傳統(tǒng)減毒活疫苗存在毒力返祖風險。盡管mRNA技術(shù)（如新冠疫苗）展現(xiàn)出高效、安全優(yōu)勢，但狂犬病mRNA疫苗仍需優(yōu)化抗原設(shè)計（如RABV-G結(jié)構(gòu)域篩選）和免疫策略（如異源初免-加強），以平衡早期與長效免疫保護，填補臨床需求空白。
2025年3月2日，吉林大學陳妍教授與張勇教授團隊在《Npj Vaccines》期刊上發(fā)表了題為“Optimizing rabies mRNA vaccine efficacy via RABV-G structural domain screening and heterologous prime-boost immunization”的研究性論文。該研究通過篩選RABV-G結(jié)構(gòu)域和異源免疫策略，發(fā)現(xiàn)全長RABV-G mRNA疫苗（尤其是"IRV初免+RABV-Full加強"方案）可誘導強效中和抗體與細胞免疫，提供100%抗狂犬病毒保護，其免疫激活廣度優(yōu)于傳統(tǒng)滅活疫苗。
研究團隊首先探索了RABV-G結(jié)構(gòu)域?qū)σ呙缧Ч挠?/strong>響。通過構(gòu)建編碼RABV-G不同結(jié)構(gòu)域的mRNA疫苗（全長RABV-Full、胞外域+跨膜域RABV-TE、僅胞外域RABV-E及R333Q突變體RABV-R333Q），系統(tǒng)評估了結(jié)構(gòu)域?qū)乖磉_、免疫應答及保護效率的影響。RABV-Full和RABV-R333Q效果最佳，不僅可以誘導高水平中和抗體（VNTs）和細胞免疫反應（IFN-γ+ T細胞）。而且小鼠攻毒實驗顯示100%生存率，提供完全保護。
研究團隊進一步探索了異源初免-加強免疫策略的優(yōu)勢。mRNA疫苗作為加強針（IRV初免 + RABV-Full加強）免疫策略：以滅活疫苗（IRV）作為初免，可快速誘導高水平早期中和抗體（2周內(nèi)顯著高于mRNA疫苗），解決mRNA疫苗初期免疫應答較慢的短板；隨后以編碼全長RABV-G的mRNA疫苗（RABV-Full）作為加強針，顯著提升長效中和抗體水平（25周后仍維持高滴度），攻毒實驗顯示保護率達100%，優(yōu)于同源免疫方案（如mRNA初免+滅活加強僅90%保護率）。
該研究通過系統(tǒng)篩選RABV-G結(jié)構(gòu)域，首次明確全長蛋白的完整性是mRNA疫苗高效誘導中和抗體和細胞免疫的關(guān)鍵(截短結(jié)構(gòu)域疫苗保護率降40%-70%)，為精準抗原設(shè)計提供了理論依據(jù)；提出“滅活疫苗初免+mRNA加強”異源策略，成功整合滅活疫苗早期應答快與mRNA長效保護的雙重優(yōu)勢(保護率100%)，顯著優(yōu)化了臨床接種效率；未來需進一步驗證R333Q突變在人體中的增效機制，并探索截短疫苗在犬、豬等動物模型的適用性，為開發(fā)廣譜、低成本的下一代狂犬病疫苗奠定基礎(chǔ)，推動mRNA技術(shù)從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化邁出關(guān)鍵一步。
原文鏈 接 ：https://doi.org/10.1038/s41541-025-01098-w
本期編輯：可愛晨
熱門跟貼