描述疾病相關(guān)細(xì)胞的空間分布對(duì)于理解疾病病理學(xué)至關(guān)重要。
2025年3月19日，西湖大學(xué)楊劍團(tuán)隊(duì)在Nature在線發(fā)表題為“Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits”的研究論文，該研究繪制了與人類(lèi)復(fù)雜特征相關(guān)的細(xì)胞的空間分辨圖。該研究提出了復(fù)雜性狀細(xì)胞的遺傳信息空間定位(gsMap)，這是一種將空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與全基因組關(guān)聯(lián)研究的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相結(jié)合的方法，以空間分辨的方式將細(xì)胞定位到人類(lèi)復(fù)雜性狀，包括疾病。使用涵蓋25個(gè)器官的胚胎空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集，通過(guò)模擬和確證不同器官中已知的性狀相關(guān)細(xì)胞或區(qū)域來(lái)基準(zhǔn)gsMap。
將gsMap應(yīng)用于腦空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了與精神分裂癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元的空間分布更類(lèi)似于認(rèn)知特征，而不是情緒特征，如抑郁。精神分裂癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元分布在背海馬附近，鈣信號(hào)和調(diào)節(jié)基因表達(dá)上調(diào)，而抑郁癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元分布在深內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)附近，神經(jīng)可塑性和精神藥物靶基因表達(dá)上調(diào)。該研究為性狀相關(guān)細(xì)胞的空間分辨作圖提供了一種方法，并證明了通過(guò)這些圖譜獲得的生物學(xué)見(jiàn)解(如性狀相關(guān)細(xì)胞和相關(guān)標(biāo)記基因的空間分布)。
另外，2025年3月18日，西湖大學(xué)馬丹、吳旭冬、盧培龍共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier”的研究論文，該研究解析了人類(lèi)線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)和機(jī)制。
組織內(nèi)細(xì)胞的組成和空間組織對(duì)其功能至關(guān)重要，也可以作為其健康狀況的指標(biāo)。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)(ST)的進(jìn)步使得能夠描繪細(xì)胞在其天然空間位置的基因表達(dá)水平，為研究細(xì)胞空間組織和揭示相關(guān)生物學(xué)機(jī)制提供了一條有前途的途徑。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究利用干細(xì)胞技術(shù)來(lái)探索不同組織中細(xì)胞的空間組織。然而，在識(shí)別與復(fù)雜性狀或疾病最相關(guān)的細(xì)胞以及繪制它們?cè)诮M織內(nèi)的空間分布圖方面，仍然存在巨大的知識(shí)差距。
為了識(shí)別性狀相關(guān)的細(xì)胞或細(xì)胞類(lèi)型，以前的研究提出了遺傳學(xué)信息策略，將復(fù)雜性狀(包括疾病)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)與單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)整合。雖然這些方法可以精確定位性狀相關(guān)的細(xì)胞，但由于在scRNA-seq數(shù)據(jù)中缺乏細(xì)胞空間位置信息，它們?cè)诶L制這些被鑒定細(xì)胞的空間分布圖時(shí)遇到了挑戰(zhàn)。原則上，這些基于scRNA-seq的方法可以應(yīng)用于ST數(shù)據(jù)。然而，由于缺乏細(xì)胞空間坐標(biāo)的建模和ST數(shù)據(jù)中的高水平技術(shù)噪聲，它們?cè)谛誀钕嚓P(guān)細(xì)胞的空間感知繪圖中的能力有限。盡管以前的研究將空間域與復(fù)雜性狀相關(guān)聯(lián)，但這些分析不是單細(xì)胞分辨率，限制了它們描繪性狀相關(guān)細(xì)胞空間分布的能力。因此，需要新的方法將ST數(shù)據(jù)整合到GWAS中，用于性狀相關(guān)細(xì)胞的精細(xì)空間分辨作圖。
gsMap方法的示意圖（圖源自Nature）
在這項(xiàng)研究中，研究人員介紹了gsMap，一種整合高分辨率ST數(shù)據(jù)和GWAS匯總統(tǒng)計(jì)的方法，用于性狀相關(guān)細(xì)胞的空間分辨作圖。利用覆蓋25個(gè)器官的胚胎ST數(shù)據(jù)集，通過(guò)模擬GWAS數(shù)據(jù)評(píng)估了gsMap的特異性，并通過(guò)概括不同器官細(xì)胞和一系列復(fù)雜特征之間的已知關(guān)聯(lián)評(píng)估了該方法的敏感性。將gsMap應(yīng)用于brain ST數(shù)據(jù)集，生成了廣泛的特征-腦細(xì)胞關(guān)聯(lián)圖，包含30種人類(lèi)大腦相關(guān)的復(fù)雜特征。該研究將gsMap廣泛應(yīng)用于大腦復(fù)雜疾病研究，并繪制了神經(jīng)元-疾病關(guān)聯(lián)的空間分布圖，為深入理解大腦復(fù)雜疾病的病理機(jī)制、探索精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)以及干預(yù)策略提供了新的視角與方法。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08757-x#Sec47
熱門(mén)跟貼