無論什么季節(jié)，只要捧起冰鎮(zhèn)西瓜，咬下一口清爽多汁的紅瓤，派派心中的煩躁瞬間都能消散，這種感覺就是一個字：爽！
其實，當(dāng)我們吃西瓜來“澆滅”燥熱的時候，也得到了抗衰好處：藏身在西瓜中的天然分子——瓜氨酸，也在撲滅我們身體另一簇加速衰老的yan癥“火氣”。
最近，由中科院和同濟(jì)大學(xué)的研究者共同發(fā)表在《Science advance》上的一篇研究中發(fā)現(xiàn)[1]：西瓜中富含的瓜氨酸，能夠直擊“yan癥”要害，不僅能修復(fù)衰老細(xì)胞的DNA損傷，更能重構(gòu)免疫巨噬細(xì)胞的代謝程序，從源頭掐滅yan癥“火源”，有效抗衰延壽~
瓜氨酸是一種天然存在的α-氨基酸，最初從西瓜汁中發(fā)現(xiàn)并分離出來。有研究報道，它主要能夠直接調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，還能參與促進(jìn)精氨酸的合成、促進(jìn)NO的生成等[2]，經(jīng)常被用于增強(qiáng)肌肉、改善心血管健康、抗疲勞，甚至還能用于改善男性性功能！
圖注：瓜氨酸可以轉(zhuǎn)化為精氨酸
正是注意到了瓜氨酸在調(diào)節(jié)代謝方面的巨大潛力，研究者推測：瓜氨酸可能也在衰老相關(guān)的代謝變化中扮演著關(guān)鍵的角色！
于是，研究者找到不同年齡的小鼠，分別檢查了它們的大腦、肝臟和血液里的代謝產(chǎn)物的水平，試圖搞清楚衰老過程中身體發(fā)生的代謝變化。
結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)，各代謝物中屬瓜氨酸的變化確實十分明顯，在所有組織里都隨著衰老而下降，尤其在肝臟中流失得最早、最多。具體來講，在兩次測量間隔的18周內(nèi)，肝臟中瓜氨酸流失了50%以上，而在大腦和血清的含量也下降了20%。
圖注：瓜氨酸在大腦、肝臟和血清中的含量
接著，研究者從小鼠胚胎中分離得到胚胎成纖維細(xì)胞進(jìn)一步驗證這種規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在用氧化物質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老后，細(xì)胞中的瓜氨酸變化與之前在小鼠身上觀察到的十分一致：都會隨著衰老而減少。
圖注：細(xì)胞的瓜氨酸水平隨衰老而減少
既然隨著身體的衰老，體內(nèi)的瓜氨酸水平會逐漸降低，那么，按照“缺什么補(bǔ)什么”的邏輯，如果我們能及時補(bǔ)充足夠的瓜氨酸，是不是就能延緩衰老，甚至逆轉(zhuǎn)衰老呢？
帶著疑問，研究者將瓜氨酸添加到了飲用水中，分別喂給了6周齡的年輕小鼠和72周齡的老年小鼠（相當(dāng)于人類60歲+），持續(xù)了9個星期。
最終，雖然年輕小鼠沒什么變化，但老年小鼠是真的變得更“年輕”了！從結(jié)果中，研究者發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸的抗衰效果和它減輕慢性yan癥的作用有著密不可分的“瓜系”。
與感染、過敏等急性yan癥不同，慢性yan癥是一種長期、持續(xù)還悄無聲息的yan癥狀態(tài)。它可能會因為飲食和習(xí)慣不當(dāng)、缺乏運動或壓力引發(fā)，但由于癥狀通常很輕微，往往難以被察覺和重視。于是人們就容易在這種“溫水煮青蛙”中不知不覺地衰老，慢性J病風(fēng)險也會增加。
而補(bǔ)充瓜氨酸就能在一定程度上“撲滅”慢性yan癥的小火：
降低yan癥因子表達(dá)、減少DNA損傷、延緩衰老
在老年小鼠的大腦、肝臟以及主導(dǎo)yan癥的巨噬細(xì)胞BMDM中，那些活躍yan癥細(xì)胞、放大yan癥信號的細(xì)胞因子的表達(dá)降低，包括TNF、IL-6和IL-1b等。此外，老年小鼠在補(bǔ)充瓜氨酸9周后，脾臟和肝臟等yan癥器官的脂肪堆積減少、重量減輕，得到了“減負(fù)”。
此外，瓜氨酸還減少了衰老標(biāo)志物p16、p21等的水平，降低了損傷標(biāo)志物γH2AX的水平，也就是改善了衰老帶來的DNA損傷。
圖注：長期補(bǔ)充瓜氨酸對老年小鼠的有益影響
在細(xì)胞上，補(bǔ)充瓜氨酸（500 μM）也讓體外培養(yǎng)的普通細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都得到了同樣的成果：等yan癥因子的表達(dá)降低、DNA損傷減少、衰老標(biāo)志物也有所減少，同時對正常細(xì)胞沒有影響。
圖注：補(bǔ)充瓜氨酸減輕細(xì)胞的衰老表型
續(xù)命一倍，強(qiáng)勢抗炎
為了探索瓜氨酸的抗炎“潛力”，研究者使用了致S量的促炎LPS誘導(dǎo)小鼠發(fā)生，導(dǎo)致了急性肝損傷和敗血癥這些yan癥狀態(tài)極為嚴(yán)重才會產(chǎn)生的J病。
在如此危急的情況下，瓜氨酸還是讓肝損傷的鼠鼠本就短暫的壽命延長了一倍多，敗血癥的鼠鼠也延長一部分存活時間。
圖注：瓜氨酸延長急性肝損傷和敗血癥小鼠的壽命
綜合以上結(jié)果來看，不論是小鼠體內(nèi)還是體外細(xì)胞上，瓜氨酸都減少了yan癥因子的分泌，展現(xiàn)了超絕的“滅火”效果，甚至還能在極端情況下給小鼠“續(xù)命”。
那么，它又是通過什么途徑做到的呢？經(jīng)過研究者的層層探索，瓜氨酸“滅火抗衰術(shù)”的機(jī)制也逐漸清晰起來。
巨噬細(xì)胞在yan癥發(fā)展過程中至關(guān)重要。它在人體內(nèi)無處不在，駐扎在各個組織中，例如肝臟中的kuffer細(xì)胞、肺內(nèi)的肺泡巨噬細(xì)胞以及神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞等，是抵御病原體入侵的第一道防線[3]。
巨噬細(xì)胞一般有促炎和修復(fù)兩個狀態(tài)，會根據(jù)身體情況不同而通過改變細(xì)胞代謝的途徑而向兩個狀態(tài)轉(zhuǎn)化。
圖注：巨噬細(xì)胞的兩個狀態(tài)
在yan癥環(huán)境中，巨噬細(xì)胞會從依賴線粒體的氧化磷酸化代謝模式切換到能量來得更快的糖酵解代謝模式，以滿足促炎功能對能量的高需求。相反，在修復(fù)狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞的代謝模式則相反會更依賴氧化磷酸化途徑[4]。
而這種狀態(tài)變化的調(diào)節(jié)，也有著瓜氨酸的一部分“功勞”：
改寫巨噬細(xì)胞的代謝程序
研究者對比了年輕和衰老小鼠的巨噬細(xì)胞（BMDM）中代謝物的水平，發(fā)現(xiàn)有192種代謝物的水平隨年齡增大發(fā)生了改變，而在補(bǔ)充瓜氨酸的衰老小鼠體內(nèi)，其中的102種代謝物水平得到了恢復(fù)。
具體來看，補(bǔ)充瓜氨酸改變了糖酵解基因（如Hk2、Pkm2、Pgk1等）的表達(dá)，減少了糖酵解代謝物（如糖6-磷酸果糖、丙酮酸和乳酸）在衰老巨噬細(xì)胞中的水平。因此，攝入瓜氨酸可能是通過抑制因衰老而增強(qiáng)的糖酵解和糖異生途徑來發(fā)揮抗炎抗衰作用的。
圖注：瓜氨酸調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的代謝途徑
抑制mTOR
經(jīng)過進(jìn)一步的探索，研究者發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸是通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的mTOR通路來發(fā)揮抗炎作用的。mTOR通路的過度激活會促進(jìn)糖酵解代謝，導(dǎo)致身體yan癥反應(yīng)加劇。而瓜氨酸抑制了衰老的巨噬細(xì)胞中mTOR的激活。
而mTOR激活的減少則會進(jìn)一步抑制mTOR下游的HIF1α蛋白的表達(dá)。HIF1α是糖酵解和yan癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，抑制它的活性可以減少如TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子的分泌，從而最終減輕身體的慢性yan癥、延緩衰老。
圖注：瓜氨酸調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝以對抗衰老和yan癥
綜上，瓜氨酸能夠通過mTOR-HIF1α-糖酵解途徑，改變巨噬細(xì)胞的代謝狀態(tài)，從而減少促炎因子的分泌，達(dá)到從“源頭”減輕慢性yan癥的抗衰效果~
當(dāng)然，除了文中的抗炎功效之外，瓜氨酸在提升肌肉力量、增強(qiáng)運動表現(xiàn)，以及改善血管健康和性功能方面的益處也十分讓人垂涎欲滴~那么，我們該如何讓身體獲得足夠的瓜氨酸呢？
瓜氨酸瓜氨酸，光看名字就知道，它主要存在于瓜類食物中。確實，在天然食物中，瓜氨酸含量最多的就是西瓜，每100g的西瓜就含有200 mg以上的瓜氨酸[5]。
此外，除了西瓜，冬瓜、黃瓜、苦瓜、南瓜、絲瓜、甜瓜等其他瓜類蔬菜也含有不少的瓜氨酸。
那這樣說，我們是不是吃著甜甜的瓜，就能順便把瓜氨酸給補(bǔ)了？
能是能，不過，派派還要悄悄提醒一句：雖然西瓜的瓜氨酸濃度很高，但想達(dá)到抗衰的劑量，可能就要考慮到吃太多瓜升血糖，以及西瓜太涼有些傷腸胃這些問題……
鑒于瓜氨酸的耐受性良好，每天攝入10g以內(nèi)都十分安全[2]，于是，市面上也出現(xiàn)了各種富含瓜氨酸的補(bǔ)劑（想必健身人士們應(yīng)該也不陌生）：
派派搜索發(fā)現(xiàn)，市面上的瓜氨酸補(bǔ)劑多為瓜氨酸膠囊，一般每粒含有1000mg左右的瓜氨酸。此外還有一些復(fù)配的瓜氨酸補(bǔ)劑會搭配精氨酸或亮氨酸，從而達(dá)到更好的增強(qiáng)“各種運動”表現(xiàn)的效果（甚至被稱為腎寶……）。
但安全起見，如果想要通過高劑量攝入瓜氨酸來達(dá)到更理想的抗衰效果，最好先咨詢醫(yī)生或營養(yǎng)專家的意見哦~
看完這篇文章，你是否也迫不及待地想來一口西瓜了呢？
[本文標(biāo)題為《Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice》，發(fā)表在期刊《Science Advances》上。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的朱正江研究員和同濟(jì)大學(xué)/附屬楊浦區(qū)醫(yī)院梅馨予研究員為論文的共同通訊作者，第一作者為中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心畢業(yè)生謝章丹博士和同濟(jì)大學(xué)/附屬楊浦醫(yī)院林謀斌博士。這項工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點研究計劃（XDB39050700-Z.-JZ.）、國家自然科學(xué)基金（22425404和92357308-Z.-J.Z.），國家重點研發(fā)計劃（2022YFC3400702-Z.-J.）、上海市老齡化研究重點實驗室（19DZ2260400-Z.-J.S.），上海市科學(xué)技術(shù)重大專項（至Z.-J..Z.M.）和上海市衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)臨床研究專項（20214Y0238-X.M.）等項目的支持。]
—— TIMEPIE ——
號外！時光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長壽行業(yè)，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。
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