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【導(dǎo)讀】結(jié)直腸癌（CRC）是全球人類死亡的主要原因之一。大量研究已表明 PLOD3 在多種癌癥的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。然而，PLOD3 在結(jié)直腸癌中的確切功能及其潛在機(jī)制仍不完全清楚。

3月25日，南京醫(yī)科大學(xué)/揚(yáng)州大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Hypomethylation induced overexpression of PLOD3 facilitates colorectal cancer progression through TM9SF4-mediated autophagy”，本研究中，研究人員采用 qRT-PCR、免疫組化和蛋白質(zhì)印跡法分析了結(jié)直腸癌（CRC）組織及癌旁正常組織中 PLOD3 的表達(dá)情況。通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)評(píng)估了 PLOD3 在 CRC 中的作用。為闡明 PLOD3 在 CRC 中的潛在機(jī)制，研究人員采用了免疫共沉淀、免疫熒光、CHX 脈沖追蹤和泛素化實(shí)驗(yàn)等一系列技術(shù)。結(jié)果表明，PLOD3 在 CRC 中過度表達(dá)，且 PLOD3 水平升高與不良預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)外模型均表明，PLOD3 能增強(qiáng) CRC 細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力。此外，通過機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TM9SF4 是與 PLOD3 相互作用的蛋白質(zhì)，通過促進(jìn)自噬促進(jìn) CRC 進(jìn)展。另外，PLOD3 可由 CRC 細(xì)胞分泌，且分泌的 PLOD3 能促進(jìn) CRC 細(xì)胞遷移和侵襲。這些結(jié)果表明，PLOD3 通過 PLOD3/TM9SF4 軸促進(jìn) CRC 進(jìn)展，可能成為 CRC 的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07503-5

研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是最常見的胃腸道癌，全球發(fā)病率和死亡率都很高，在中國(guó)分別位居所有癌癥的第四位和第二位。由于缺乏有效的早期診斷指標(biāo)，約 25% 的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已處于晚期并伴有轉(zhuǎn)移。盡管臨床已實(shí)施了多種治療結(jié)直腸癌的方法，包括手術(shù)、放化療和免疫治療，但晚期結(jié)直腸癌患者，尤其是伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，治療效果仍不理想。這些患者的五年生存率較低，低于 5%。因此，尋找新的早期檢測(cè)生物標(biāo)志物并進(jìn)一步探索結(jié)直腸癌進(jìn)展的機(jī)制，對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷和治療具有迫切的理論和實(shí)驗(yàn)意義。

自噬是一種在真核生物中高度保守的過程，涉及細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的降解和再循環(huán)。它在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著基礎(chǔ)性的作用。大量研究表明，自噬失調(diào)與多種疾病明確相關(guān)。癌癥在發(fā)生和發(fā)展過程中對(duì)能量的需求更大，理論上與自噬的關(guān)系更為密切。盡管越來(lái)越多的研究表明自噬既可促進(jìn)也可抑制癌癥進(jìn)展，但癌癥與自噬之間的病因?qū)W聯(lián)系仍存在爭(zhēng)議。先前的研究表明，PLOD3 可能部分通過自噬途徑發(fā)揮其生物學(xué)功能；然而，其確切機(jī)制仍有待闡明。

PLOD3 在結(jié)直腸癌組織中顯著過表達(dá)，并預(yù)示著不良預(yù)后

研究結(jié)果顯示，CRC 組織中 PLOD3 的表達(dá)高于配對(duì)的正常組織，這與 TCGA 和 GEO 數(shù)據(jù)集中的發(fā)現(xiàn)一致。接下來(lái)，免疫組化（IHC）顯示，CRC 組織中 PLOD3 表達(dá)上調(diào)，這從獲得的 H 評(píng)分增加中得以體現(xiàn)，與CPTAC的數(shù)據(jù)一致。正如預(yù)期的那樣，CRC 組織中的蛋白水平顯著高于其癌旁組織。此外，與正常人結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞系（NCM460）相比，CRC 細(xì)胞系中 PLOD3 的 mRNA 和蛋白水平均明顯上調(diào)。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌（CRC）患者中發(fā)現(xiàn) PLOD3 的表達(dá)譜與神經(jīng)侵犯、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。在分析特定臨床亞組時(shí)，這種關(guān)聯(lián)尤為明顯，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 N1 + N2 組、具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 M1 組以及 III + IV 腫瘤分期組的 PLOD3 表達(dá)水平均顯著升高。這些發(fā)現(xiàn)表明 PLOD3 可能促進(jìn) CRC 的進(jìn)展。此外，Kaplan-Meier 生存分析表明，PLOD3 表達(dá)升高與 CRC 患者的不良預(yù)后相關(guān)。綜合來(lái)看，這些結(jié)果強(qiáng)烈表明 PLOD3 在 CRC 中上調(diào)，且其高表達(dá)與不良結(jié)局相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明 PLOD3 可能作為早期 CRC 檢測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。

在結(jié)直腸癌（CRC）中，PLOD3 的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平均上調(diào)

研究結(jié)論

本研究證明，PLOD3 通過穩(wěn)定 TM9SF4 的蛋白水平，從而促進(jìn)自噬，作為結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)鍵介質(zhì)發(fā)揮作用。PLOD3/TM9SF4 軸可能是結(jié)直腸癌的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07503-5

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