《Cell》雜志刊登了一項來自以色列魏茨曼科學(xué)研究所Rotem Sorek教授團(tuán)隊，聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院、Dana-Farber癌癥研究中心的科學(xué)家的研究，該研究構(gòu)建了一套基于結(jié)構(gòu)預(yù)測的篩選系統(tǒng)，成功從3000多萬個噬菌體蛋白中識別出能“癱瘓免疫系統(tǒng)”的武器級分子。
病毒與宿主的斗爭從未停止，而噬菌體（感染細(xì)菌的病毒）是最古老、最豐富的病毒類型。研究者借助AlphaFold2-Multimer結(jié)構(gòu)預(yù)測工具，首次對約3200萬個噬菌體蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)建模與交互預(yù)測。最終，從38000個候選蛋白家族中，發(fā)現(xiàn)了多個全新的“免疫克星”。
Structure-guided discovery of protein inhibitors of type I Thoeris
研究團(tuán)隊共識別出多個具有抑制能力的病毒蛋白，并命名為Tad3–Tad8和Acb3。這些蛋白可以：
阻斷細(xì)菌的Thoeris防御系統(tǒng)，特別是ThsB的TIR結(jié)構(gòu)域，阻止其合成免疫信號；
抑制CBASS系統(tǒng)中的cGAS樣酶，干擾其合成cGAMP，阻斷免疫激活；
更令人震驚的是，它們還能抑制植物的TIR蛋白（如BdTIR）和人類神經(jīng)免疫因子SARM1、hcGAS！
Anti-Thoeris proteins bind ThsB
這些病毒蛋白大多靠一個精細(xì)調(diào)控的“柔性loop”結(jié)構(gòu)插入到宿主免疫蛋白的活性口袋中，與關(guān)鍵催化殘基形成氫鍵或疏水相互作用，從而“堵死”了整個免疫信號通路。
結(jié)構(gòu)解析顯示，這種抑制方式在細(xì)菌、植物、人類的免疫系統(tǒng)中高度通用，可能是病毒長期進(jìn)化中篩選出的“黃金策略”。
這項研究首次系統(tǒng)性地證明了：噬菌體是一個豐富的免疫調(diào)控蛋白寶庫，其演化出的免疫抑制蛋白不僅能跨物種發(fā)揮作用，還具備高度可預(yù)測的結(jié)構(gòu)結(jié)合模式。
An improved computational pipeline predicts phage-encoded inhibitors of bacterial immune proteins
在人工智能與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的加持下，Rotem Sorek團(tuán)隊把“30,000,000 vs 1”的海量病毒蛋白大戰(zhàn)宿主免疫轉(zhuǎn)化為一個精準(zhǔn)、可重復(fù)的發(fā)現(xiàn)平臺，不僅揭示病毒如何超越物種屏障，也為我們理解與調(diào)控免疫系統(tǒng)開辟了新天地。
來源 BioTender
編輯 老Q
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