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【導(dǎo)讀】KRAS 是人類癌癥中最常發(fā)生突變的癌基因，其中 KRASG12C是 12%至 13%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中的常見驅(qū)動突變。

3月25日，南京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“RASON promotes KRASG12C-driven tumor progression and immune evasion in non-small cell lung cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RASON 在攜帶 KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌中過度表達(dá)，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。在小鼠中，基因敲除 RASON 顯著降低了肺腫瘤負(fù)荷。在 KRASG12C突變的肺癌細(xì)胞系中，RASON 過度表達(dá)增強(qiáng)了體外增殖和體內(nèi)腫瘤生長，而 CRISPR 介導(dǎo)的敲除則抑制了這兩種情況。從機(jī)制上講，RASON 直接與 KRASG12C結(jié)合，使其穩(wěn)定在 GTP 結(jié)合的高活性狀態(tài)，并促進(jìn)下游信號傳導(dǎo)。RASON 敲除顯著降低了 CD47 的表達(dá)，增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用和抗腫瘤免疫。在治療方面，靶向 RASON 的反義寡核苷酸不僅表現(xiàn)出腫瘤抑制作用，而且與 KRASG12C抑制劑 AMG-510 聯(lián)合使用時(shí)，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤療效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03369-9

研究背景

肺癌仍是全球最常見的癌癥類型，每年約導(dǎo)致 160 萬人死亡。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 85%，其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）是最常見的組織學(xué)亞型。在與 NSCLC 相關(guān)的多種癌基因中，KRAS 基因突變在約 33.6%的病例中被檢測到。

鼠肉瘤（RAS）基因家族包括 HRAS、KRAS 和 NRAS，是人類癌癥中最常發(fā)生突變的癌基因家族之一。KRAS 是最常見的突變亞型，約占 RAS 驅(qū)動的惡性腫瘤的 85%。值得注意的是，KRAS 突變在大約 90%的胰腺癌、50%的結(jié)直腸癌和 30%的肺癌中被檢測到。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，KRASG12C 突變約占所有 KRAS 突變的 40%。

RASON 是 KRASG12C突變型非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)

為了驗(yàn)證研究結(jié)果在臨床上的相關(guān)性，研究人員在兩個(gè)獨(dú)立的肺腺癌隊(duì)列中評估了 RASON 和 CD47 表達(dá)之間的相關(guān)性。在第一個(gè)隊(duì)列中，對包含 80 個(gè)非小細(xì)胞肺癌樣本的組織微陣列進(jìn)行了免疫組化染色分析。根據(jù) RASON 表達(dá)水平的高低，將患者樣本分為高、中、低三個(gè)組。正如預(yù)期的那樣，RASON 水平高的組中 CD47 表達(dá)最高。皮爾遜相關(guān)系數(shù)分析證實(shí)了 RASON 和 CD47 表達(dá)之間存在正相關(guān)。研究人員使用 PI3K 信號通路下游效應(yīng)物 p-AKT 水平作為 KRAS 活性的替代標(biāo)志物。在高 p-AKT 組中，也觀察到了 RASON 和 CD47 表達(dá)之間的強(qiáng)相關(guān)性。在第二個(gè)隊(duì)列中，研究人員對內(nèi)部生成的組織微陣列進(jìn)行了 CD47 和 RASON 表達(dá)的免疫組化分析，該陣列包含來自 9 名 KRAS 突變型肺腺癌患者的配對腫瘤和相鄰正常組織樣本。與第一組樣本一致，在這些樣本中也觀察到了 RASON 與 CD47 表達(dá)之間的強(qiáng)相關(guān)性。

RASON 是 KRASG12C 非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)

研究人員探究了 RASON 抑制是否能與 KRASG12C靶向治療產(chǎn)生協(xié)同作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，使用了FDA批準(zhǔn)的 KRASG12C抑制劑 AMG-510 以及 RASON 反義寡核苷酸（RASON-ASO）進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)。研究人員建立了異種移植模型。腫瘤形成后，將小鼠隨機(jī)分配至四個(gè)治療組：對照組、AMG-510 單藥治療組、RASON-ASO 單藥治療組以及 AMG-510 與 RASON-ASO 聯(lián)合治療組。與對照組相比，RASON-ASO 治療對腫瘤生長的抑制效果與 AMG-510 相似，而 AMG-510 與 RASON-ASO 聯(lián)合治療則顯著增強(qiáng)了抑制效果，表明 RASON 抑制與 AMG-510 聯(lián)合用于臨床治療具有協(xié)同作用。免疫組化染色結(jié)果進(jìn)一步表明，RASON-ASO 治療不僅抑制了細(xì)胞增殖，還增加了巨噬細(xì)胞浸潤（CD11b+）并下調(diào)了 CD47 表達(dá)。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明 RASON 是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，并且可能是 KRASG12C抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的協(xié)同因素。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03369-9

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