【寫在前面】：本期推薦的是由中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物開發(fā)研究所、中國醫(yī)學科學院糖尿病研究中心、中草藥生物活性物質與資源利用教育部重點實驗室等研究團隊合作近期發(fā)表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示人參皂苷Ro通過促進Epac1/AMPK介導的早期糖尿病視網膜病變線粒體保護來預防內皮損傷。
【期刊簡介】
【題目及作者信息】
Ginsenoside Ro prevents endothelial injury via promoting Epac1/AMPK- mediated mitochondria protection in early diabetic retinopathy
糖尿病視網膜病變（DR）是微血管病變的一種致盲并發(fā)癥。一線治療藥物都集中在晚期DR，有幾種副作用，無法滿足臨床需求。植物來源的人參皂苷Ro（Ro）具有多種有效的抗炎、免疫調節(jié)和心血管保護作用，但其微血管保護作用很少被研究。本研究旨在探討Ro對DR早期視網膜微血管內皮細胞的保護作用及其機制。我們證明Ro通過調節(jié)AGEs損傷內皮細胞的線粒體氧化應激和自噬來發(fā)揮內皮細胞保護作用。此外，Ro通過改善STZ誘導的糖尿病小鼠的視網膜厚度和病理變化來緩解DR的進展。從機制上講，Ro促進Epac1介導的AMPK信號傳導的激活。相反，Ro的保護作用在體外被Epac1抑制劑或體內Epac1敲除。我們的研究結果揭示了Ro在治療DR中的重要作用，并表明靶向Epac1可能是預防和治療DR的一種有前景的方法。
圖文摘要
【前言】
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的主要和常見的微血管并發(fā)癥，也是勞動年齡人群失明的主要原因。盡管周細胞損失和視網膜神經病變發(fā)生在DR早期，但視網膜內皮細胞損傷被認為是DR早期的關鍵事件。內皮損傷允許致病因素進入，這先于DR的其他事件。因此，內皮細胞保護是早期DR治療的潛在治療靶點。然而，迄今為止，血管內皮的治療只集中在晚期DR。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的用于治療晚期DR的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物抑制血管新生和血管通透性，從而減少因血管滲漏引起的滲漏。然而，抗VEGF藥物需要玻璃體內注射才能發(fā)揮其功能，這會帶來副作用，如出血、高眼壓和腎毒性，并降低患者的依從性。隨著全球糖尿病發(fā)病率的增加，迫切需要開發(fā)新的治療藥物來改善內皮損傷，從而控制早期DR。
近年來，環(huán)磷酸腺苷（Epac）直接激活的交換蛋白引起了廣泛關注。cAMP激活的Epac1也參與改善DR。一項最新研究表明，Epac1是雷公藤紅素改善線粒體功能障礙的靶點。此外，Epac1還可以通過誘導周細胞線粒體分裂、ROS產生和凋亡來促進DR。因此，Epac1可能是DR治療的治療靶點。眾所周知，腺苷5'-單磷酸（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）是一種維持細胞能量狀態(tài)的傳感器。體內AMP的增加或ATP的減少會激活AMPK。任何干擾ATP合成和破壞能量平衡的代謝活動都會激活AMPK。AMPK、自噬和自溶體之間的復雜反饋機制在過去幾年中引起了人們的極大興趣。幾項研究表明，線粒體功能可以通過AMPK途徑介導來改善DR。然而，Epac1和AMPK在DR中的研究很少，作為高血糖環(huán)境中誘導的視網膜微血管內皮功能障礙的潛在治療靶點，值得進一步關注。
Ro是從人參中分離得到的一種齊墩烷型五環(huán)三萜皂苷。先前的研究表明，Ro具有抗炎作用、調節(jié)糖脂代謝和抗癌作用?？诜o具有良好的抗血管生成和抗血管通透性作用。然而，其對DR的保護作用及其潛在作用機制尚不清楚。在這項研究中，我們證明Ro通過調節(jié)Epac1/AMPK介導的線粒體損傷來預防DR中的內皮細胞損傷。
【結果部分】
1.Ro減輕AGEs刺激的hRMECs內皮損傷。
2.Ro減少了hRMEC的線粒體損傷，改善了線粒體功能障礙。
3.Ro通過調節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)改善AGEs誘導的hRMECs損傷。
4.Ro改善STZ誘導的糖尿病小鼠糖尿病視網膜病變。
5.Ro抑制糖尿病小鼠血清中粘附分子、炎癥因子和氧化應激的水平。
6.Ro通過EPAC1/AMPK信號通路保護hRMEC免受AGEs誘導的損傷。
7.SHTB通過cAMP-PKA通路改善MEF細胞中的脂質積累。
8.Ro調節(jié)Epac1/AMPK信號通路改善糖尿病小鼠DR。
9.視網膜特異性Epac1缺失逆轉Ro的治療效果。
【結論與討論】
在我們目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)Ro可以通過調節(jié)線粒體自噬來緩解STZ誘導的DR小鼠模型中的視網膜微血管病變和AGEs誘導的內皮損傷。從機制上講，我們發(fā)現(xiàn)Ro通過激活Epac1/AMPK信號發(fā)揮了預防作用。總之，我們認為Ro是治療早期DR的潛在藥物。應該指出的是，我們的研究有一定的局限性。首先，我們在動物實驗中只選擇了一劑Ro，這并不能反映Ro對DR的劑量依賴性作用。其次，Ro已被證明是一種有效的視網膜保護劑，但僅在AGEs誘導的微血管內皮細胞和STZ誘導的2型糖尿病小鼠模型中得到了驗證，這并不完全代表糖尿病視網膜并發(fā)癥的復雜機制。第三，我們主要證實了Ro對Epac1/AMPK信號通路的調節(jié)作用，但我們仍需要進一步研究它們的上游和下游靶點是否發(fā)生了變化。
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