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【導(dǎo)讀】自噬是一種高度保守的細(xì)胞過程，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及影響癌癥的發(fā)展至關(guān)重要。

3月25日，南昌大學(xué)/南方科技大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ATP6AP1 promotes cell proliferation and tamoxifen resistance in luminal breast cancer by inducing autophagy”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) ATP6AP1 在管腔型乳腺癌組織中過度表達(dá)，并在體外和體內(nèi)促進(jìn)管腔型乳腺癌細(xì)胞的增殖和他莫昔芬耐藥性。研究人員還觀察到 ATP6AP1 高表達(dá)與患者總體生存率差相關(guān)。進(jìn)一步研究揭示，ATP6AP1 通過激活自噬增強(qiáng)他莫昔芬耐藥性。機(jī)制上，ATP6AP1 通過調(diào)節(jié)溶酶體酸化和自噬體 - 溶酶體融合促進(jìn)自噬。綜上所述，本研究確定 ATP6AP1 是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，有可能成為人腔型乳腺癌的有價(jià)值的預(yù)后標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07534-y#Sec9

研究背景

巨自噬（以下簡(jiǎn)稱自噬）是一種重要的分解代謝過程，通過溶酶體降解不必要的或功能失調(diào)的蛋白質(zhì)、大分子和細(xì)胞器。自噬通過一種稱為自噬體的雙層膜囊泡將細(xì)胞質(zhì)貨物遞送至溶酶體進(jìn)行破壞，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體。當(dāng)溶酶體生物發(fā)生或遞送受損時(shí)，內(nèi)吞和自噬貨物會(huì)滯留在晚期內(nèi)體/自噬體中，降解效率低下，從而導(dǎo)致各種病理狀況。最近的報(bào)告表明，自噬在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起作用，盡管其潛在的分子機(jī)制仍不清楚。

自噬體與溶酶體的融合受多種因素調(diào)控。Rab7 是一種小 GTP 酶，對(duì)于酸性水解酶的分選以及功能性溶酶體的形成是必需的。雖然 Rab7 已知能調(diào)節(jié)自噬體與溶酶體融合的最后一步，但在自噬過程中只有少數(shù) Rab7 效應(yīng)蛋白得到了表征。那些共同調(diào)節(jié)溶酶體酸化和自噬體與溶酶體融合的效應(yīng)蛋白仍有待探索。

ATP6AP1 通過激活自噬促進(jìn)人腔型乳腺癌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞耐藥性

為了確定 ATP6AP1 是否通過激活自噬促進(jìn)管腔型乳腺癌細(xì)胞增殖和對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的耐藥性，研究人員通過使用特異性 shRNA 敲低 ATG5 來阻斷自噬。研究人員觀察到，ATG5 敲低顯著減少了 ATP6AP1 過表達(dá)誘導(dǎo)的 LC3 點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)的形成。此外，ATG5 敲低有效地阻止了 ATP6AP1 過表達(dá)引起的管腔型乳腺癌細(xì)胞增殖的增加。另外，研究人員通過饑餓處理誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。與對(duì)照組相比，ATP6AP1 過表達(dá)減少了饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而這種保護(hù)作用在 ATG5 敲低后被消除，這表明 ATG5 對(duì) ATP6AP1 誘導(dǎo)的自噬是必需的。

ATP6AP1 通過調(diào)節(jié)自噬促進(jìn)管腔型乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及巨噬細(xì)胞耐藥性

此外，研究人員利用CQ抑制 ATP6AP1 過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中的自噬，并分析其對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TAM）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響。與對(duì)照組相比，ATP6AP1 過表達(dá)降低了 TAM 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而CQ處理則消除了這種效應(yīng)，這表明抑制自噬減弱了 ATP6AP1 誘導(dǎo)的 TAM 耐藥性。TAM 耐藥性實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，耗盡 ATG5 可提高 T47D 細(xì)胞對(duì) TAM 的敏感性，并阻斷 ATP6AP1 誘導(dǎo)的 TAM 耐藥性。綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明 ATP6AP1 過表達(dá)通過激活自噬促進(jìn)管腔型乳腺癌細(xì)胞增殖和 TAM 耐藥性。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07534-y#Sec9

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