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編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNEN）是胰腺第二常見腫瘤，其發(fā)病率在過去四十年中顯著上升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，PanNEN 可分為分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNET）和分化不良的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。PanNET 占所有 PanNEN 的 90% 以上，根據(jù)是否存在臨床激素分泌過多綜合征，可分為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NF-PanNET）。NF-PanNET 占 PanNET 的約 90%，其臨床表現(xiàn)差異極大。

約有一半的 NF-PanNET 患者在確診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（主要轉(zhuǎn)移至肝臟），其中位生存期僅為 23 個月，而局限性病變患者的中位生存期則為 124 個月。盡管目前的治療方案，包括生長抑素類似物、酪氨酸激酶抑制劑、mTOR 抑制劑以及化療藥物等已被證實具有一定療效，但大多數(shù)藥物僅能改善無進(jìn)展生存期（PFS），對總生存期（OS）的影響有限。因此，迫切需要對 NF-PanNET 的潛在分子機(jī)制有全面的了解。

2025 年 4 月 3 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳健民團(tuán)隊、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎團(tuán)隊、上海長海醫(yī)院金鋼團(tuán)隊、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明團(tuán)隊及高棟團(tuán)隊合作，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups 的研究論文。

該研究歷時五年攻關(guān)，整合了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組四種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了全球首個 NF-PanNET 蛋白基因組學(xué)全景分子圖譜，據(jù)此突破性地提出分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。

絕大多數(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNEN）屬于無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NF-PanNET），其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，治療手段有限。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組的分析，對 108 例 NF-PanNET 進(jìn)行了全面的分子特征描述。

蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析為 NF-PanNET 的基因組驅(qū)動改變提供了功能見解，利用

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條件性敲除小鼠揭示了

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改變的潛在介導(dǎo)因素?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)的建模發(fā)現(xiàn)了一個由三種蛋白質(zhì)組成的特征作為獨立的預(yù)后因素，這一發(fā)現(xiàn)通過一個獨立的外部隊列得到了驗證。

基于蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的分層分析確定了四種具有不同分子特征、免疫微環(huán)境和臨床病理特征的亞型。

利用患者來源的腫瘤類器官進(jìn)行藥物篩選，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 CDK5 和鈣電壓門控通道 α1D 亞基（CACNA1D）分別是普遍存在的和亞型特異性的靶點，并通過異種移植模型進(jìn)行了體內(nèi)驗證。

上述多組學(xué)分析全面描繪了無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NF-PanNET）的分子圖譜，揭示了生物學(xué)新見解和可治療靶向的弱點。

該研究核心發(fā)現(xiàn)：

蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析揭示了
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基因改變的功能影響；

開發(fā)出了一種由三種蛋白質(zhì)組成的預(yù)后生物標(biāo)志物，用于識別高?；颊?；

四種蛋白質(zhì)組學(xué)亞型具有不同的分子和臨床病理特征；
針對蛋白質(zhì)組亞型的潛在治療策略被發(fā)現(xiàn)。

這項研究是國際上首次大規(guī)模對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床隊列開展的多組學(xué)綜合分析，研究成果為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NF-PanNET）的發(fā)病機(jī)制解析、預(yù)后預(yù)測、分子分型及個體化治療提供了堅實的理論依據(jù)，有望推動胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究領(lǐng)域的加速發(fā)展。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳健民研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、上海長海醫(yī)院金鋼教授和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明研究員為該文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吉順榮主任醫(yī)師、葉增博士、婁鑫博士，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院曹麗華、杜陽助理研究員，中國科學(xué)院上海藥物研究所高婧正高級工程師，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉分、張曄晗博士為論文共同第一作者。