題圖 | Pixabay
乳腺癌，是女性中最常見的癌癥。三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有新發(fā)乳腺癌的10-20%，該疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，侵襲性強(qiáng)，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）和化療的聯(lián)合治療有初始反應(yīng)，但常出現(xiàn)復(fù)發(fā)和治療抵抗。
免疫檢查點(diǎn)阻斷激活T細(xì)胞，抑制抑制性信號(hào)，在多種癌癥中得到應(yīng)用。然而，TNBC患者在接受聯(lián)合治療后，仍有部分患者出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，這表明仍然存在其他的耐藥機(jī)制。
2025年3月28日，貝勒醫(yī)學(xué)院張翔等研究人員在"Immunity"期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer "的研究論文。
研究顯示，三陰性乳腺癌中腫瘤細(xì)胞通過合成和分泌富含花生四烯酸（AA）的脂質(zhì)，來重編程腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞，使其獲得免疫抑制特性，從而促進(jìn)免疫抑制和治療抵抗。
此外，阻斷飲食中的ω-6脂肪酸攝入或抑制AA合成，可以恢復(fù)抗腫瘤免疫，并使耐藥性腫瘤重新對(duì)ICB和化療敏感。研究揭示了腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間的相互作用機(jī)制，并提出了可能的治療干預(yù)策略。
圖：參考文獻(xiàn)
在這項(xiàng)研究中，研究者使用了多種三陰性乳腺癌細(xì)胞系和相應(yīng)的動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過將腫瘤細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，建立原位三陰性乳腺癌模型，關(guān)注了中性粒細(xì)胞的表型變化，以及對(duì)CD8+ T細(xì)胞的影響。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷和化療產(chǎn)生耐藥性的三陰性乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出中性脂質(zhì)的積累，特別是三酰甘油的增加，這種脂質(zhì)積累與花生四烯酸合成的增加有關(guān)。
通過單細(xì)胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)了一組具有脂質(zhì)積累表型的中性粒細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞在耐藥性腫瘤中顯著增加。
值得注意的是，這些中性粒細(xì)胞通過增加PD-L1和PGE2的表達(dá)，抑制CD8+ T細(xì)胞的功能，從而促進(jìn)免疫抑制。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過分泌攜帶花生四烯酸的外泌體來重編程中性粒細(xì)胞，使其獲得免疫抑制特性，從而促進(jìn)免疫抑制和治療抵抗。
此外，阻斷飲食中的ω-6脂肪酸攝入或抑制花生四烯酸合成可以恢復(fù)抗腫瘤免疫，并使耐藥性腫瘤重新對(duì)ICB和化療敏感。
圖：參考文獻(xiàn)
最后，研究人員還分析了人類患者，在人類三陰性乳腺癌患者中，與花生四烯酸代謝相關(guān)的途徑與中性粒細(xì)胞的富集相關(guān)，這意味著，這項(xiàng)研究結(jié)果可能具有臨床相關(guān)性。
綜上，這項(xiàng)研究不僅揭示了三陰性乳腺癌中腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用機(jī)制，還為開發(fā)新的治療策略提供了重要的理論依據(jù)。通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝或直接靶向中性粒細(xì)胞，可能為三陰性乳腺癌患者提供更有效的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.002
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