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糖尿病診療已然步入“心腎獲益”新時(shí)代，在這一關(guān)鍵變革期，將迎來(lái)哪些新的改變？
心血管疾病（CVD）是2型糖尿?。═2DM）患者致死致殘的主要原因。基于此，臨床上廣泛關(guān)注T2DM患者的心血管預(yù)后。而鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物的出現(xiàn)則為T2DM心腎獲益提供了解決方案，T2DM診療也從單純的以“血糖控制”為中心，轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴案纳菩难芎退劳鼋Y(jié)局”為中心的管理模式。這一變化也可從最新發(fā)布的《中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）》（以下簡(jiǎn)稱2024版CDS指南）得到有力印證。
2024版CDS指南對(duì)一線治療策略進(jìn)行了重要更新，明確指出二甲雙胍不再作為所有T2DM患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。新的治療方案強(qiáng)調(diào)，根據(jù)患者的心腎合并癥情況來(lái)選擇一線降糖藥物，其中胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）單藥或聯(lián)合治療可以直接作為一線治療[1]。這無(wú)疑意味著，對(duì)于CVD高風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，口服降糖藥聯(lián)合用藥方案迎來(lái)了嶄新的選擇。
降糖 “黃金拍檔”：雙管齊下，心血管獲益加倍
高血糖的藥物治療多基于糾正導(dǎo)致血糖升高的兩個(gè)主要病理生理改變，即胰島素抵抗和胰島素分泌受損等。根據(jù)作用機(jī)制不同，口服降糖藥可分為通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌降低血糖的藥物和通過(guò)其他機(jī)制降低血糖的藥物。通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌降低血糖的藥物包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）和口服GLP-1RA；通過(guò)其他機(jī)制降低血糖的藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮（TZD）類、α-糖苷酶抑制劑、SGLT2i、葡萄糖激酶激活劑（GKA）和過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）泛激動(dòng)劑[1]。
了解了這些不同類型的口服降糖藥后，我們將目光聚焦到臨床應(yīng)用上。在過(guò)往的指南建議里，臨床上通常推薦采用二甲雙胍聯(lián)合DDP-4i，亦或是SGLT2i的口服降糖藥治療方案[1-4]。這一經(jīng)典組合方案旨在通過(guò)多靶點(diǎn)作用，更好地控制血糖水平，同時(shí)在一定程度上降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為該類患者的血糖管理提供了可靠的治療路徑。下面，我們就來(lái)深入剖析一下這兩類常用藥物在CVD方面的獲益。
DDP-4i
心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）研究結(jié)果顯示，沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀均未增加T2DM患者的3P主要心血管不良事件（MACE）（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）或4P-MACE[卒中、心肌梗死、心力衰竭（HF）、全因死亡]風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。沙格列汀在糖尿病患者中的心血管結(jié)局評(píng)價(jià)（SAVOR）研究中觀察到，在具有合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中，沙格列汀治療可能與因心力衰竭（HF）住院的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
整體來(lái)看，DPP-4i具有良好的安全性，不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并可能為T2DM患者帶來(lái)潛在的心血管和微血管臨床獲益。鑒于此，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦DPP-4i進(jìn)入二聯(lián)治療主要路徑[2,4]。
SGLT2i
2024版CDS指南指出，SGLT2i在一系列大型CVOT及腎臟結(jié)局的研究中顯示出了心血管及腎臟獲益[1]。主要包括：
MACE終點(diǎn)：EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究顯示，恩格列凈和卡格列凈使T2DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低14%。
HF住院終點(diǎn)：DAPA-HF研究、EMPEROR-Reduced研究、EMPEROR-Preserved研究、CANVAS研究及VERTIS CV研究顯示，達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈均有效降低T2DM患者HF住院風(fēng)險(xiǎn)。
腎臟結(jié)局終點(diǎn)：DAPA-CKD研究顯示，達(dá)格列凈使主要復(fù)合終點(diǎn)[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降≥50%、終末期腎病或因腎衰竭死亡]風(fēng)險(xiǎn)降低39%；EMPA-KIDNEY研究顯示，恩格列凈使主要復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、eGFR較基線持續(xù)下降至少40%、腎原性死亡和心原性死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低28%；CRENDENCE研究顯示，卡格列凈降低腎臟主要復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%。
基于詳實(shí)的心血管獲益的循證證據(jù)，國(guó)內(nèi)外指南均推薦合并ASCVD或其高風(fēng)險(xiǎn)的患者，選擇具有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)的SGLT2i[1,5]。
口服降糖藥再添新“將”，助力T2DM患者綜合達(dá)標(biāo)
近年來(lái)，GLP-1RA類藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，其不僅能夠強(qiáng)效降糖，且具有多重獲益，能夠?qū)崿F(xiàn)一藥多效。這一特性可有效提升患者依從性，助力患者血糖高質(zhì)量達(dá)標(biāo)。然而，其口服給藥一直是困擾臨床的難題。部分傾向于口服降糖藥物且合并ASCVD或其高風(fēng)險(xiǎn)的患者治療需求未被滿足。
司美格魯肽片的問(wèn)世，打破了這一困境，實(shí)現(xiàn)了GLP-1RA類藥物口服給藥，且憑借其強(qiáng)效的降糖能力，以及在心血管保護(hù)、體重管理等方面的潛在優(yōu)勢(shì)，司美格魯肽片可能成為口服降糖藥聯(lián)合用藥方案中的嶄新選擇，為廣大糖尿病患者帶來(lái)更為全面、有效的治療體驗(yàn)。最新的臨床指南也正式將口服GLP-1RA納入常用的口服降糖藥目錄中（表1）。
表1 2020年與2024年CDS指南中口服降糖藥對(duì)比
GLP-1RA及SGLT2i等創(chuàng)新藥物已通過(guò)大量臨床研究證實(shí)其具有確切的心腎獲益。例如，SUSTAIN-6研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，司美格魯肽能夠顯著降低T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，降幅高達(dá)26%，且該獲益不受年齡、性別、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和基線體重指數(shù)（BMI）等因素的影響，且總體安全性良好[6]。
司美格魯肽片作為GLP-1RA的口服制劑，已有研究初步證明其也可能具有心血管獲益。例如，SOUL研究結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用司美格魯肽片，能夠使伴有CVD或慢性腎?。–KD）的T2DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低14%[7]。司美格魯肽片上市前進(jìn)行的PIONEER-6研究[8,9]也證實(shí)司美格魯肽片的心血管風(fēng)險(xiǎn)非劣效于安慰劑，且能在降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面獲益。
總結(jié)
在糖尿病診療步入以“改善心腎代謝結(jié)局”為中心新時(shí)代的進(jìn)程中，《中國(guó)糖尿病防治指南（2024 版）》的發(fā)布具有重大意義。指南進(jìn)一步明確了GLP-1RA在治療中的關(guān)鍵地位。特別是對(duì)于合并ASCVD或CKD高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，指南推薦將具有ASCVD和CKD獲益的GLP-1RA或SGLT2i作為一線治療選擇。在我國(guó)，已有注射和口服兩類GLP-1RA藥物上市，因此，這類患者可選擇口服GLP-1RA進(jìn)行治療。
回顧既往糖尿病的臨床治療，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4i或SGLT2i的二聯(lián)口服用藥方案，憑借其多靶點(diǎn)作用機(jī)制，在有效控制血糖水平的同時(shí)，一定程度上降低了心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，成為經(jīng)典的治療組合。而二甲雙胍與司美格魯肽片的聯(lián)合方案，有望成為糖尿病治療領(lǐng)域的新型“黃金組合”，為臨床醫(yī)生提供更為豐富的治療策略，助力患者實(shí)現(xiàn)更理想的治療目標(biāo)，為糖尿病治療領(lǐng)域的發(fā)展注入新的活力。
專家簡(jiǎn)介
關(guān)海霞 教授
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師
廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
現(xiàn)任廣東省人民醫(yī)院大內(nèi)科副主任兼內(nèi)分泌科副主任
現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)青委會(huì)副主委
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)副主任委員
承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，代表論文發(fā)表在
JAMA NetworkOpen
Nature Communications
JCEM 和Thyroid
等期刊現(xiàn)任
Thyroid
和 Endocrine雜志副主編，中華內(nèi)科雜志、JCEM
Endocrine Practice
等雜志編委，中華糖尿病雜志通訊編委
參考文獻(xiàn)：
[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(01)：16-139.
[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中華糖尿病雜志,2018,10(1)：4-67.
[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華糖尿病雜志,2021,13(04)：315-409.
[4]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì). DPP-4抑制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2018,34(11)：899-903.
[5]American Diabetes Association Professional Practice Committee (2025). Introduction and Methodology: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes care, 48(Supplement_1), S1–S5.
[6]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
[7]Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide demonstrates a 14% reduction in risk of major adverse cardiovascular events in adults with type 2 diabetes in the SOUL trial. Retrieved October 21, 2024 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171480
[8]Husain M et al. N Englj Med.2019;381:841-51.
[9]Bain SC et al. Diabetes Obes Metab 2019;21:499-508.
“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”
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