整理者：阿貍
審核者：鄭迪主任、鷹版
鄭迪教授門診：：
周二下午 上海市肺科醫(yī)院（延慶路130號）門診部
周四下午 上海市肺科醫(yī)院總院（政民路507號）門診部。
鄭迪教授的視頻號、抖音號、小紅書號：肺科鄭迪
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EGFR突變是不是最多見的突變類型？EGFR 19外顯子缺失和21 L858R突變的患者占比大概是多少呢？
中國人群中已發(fā)現(xiàn)的驅動基因里面EGFR突變的人群是最多的，EGFR 19外顯子缺失和21 L858R突變患者的占比以及治療效果的差別一直都是有變化的，變化依賴于檢測技術的更新迭代，早期檢測技術不夠敏感，EGFR 19和21突變的占比在60%和40%左右，因為EGFR 21 L858R的異質性相對來說比較高，會有一些低豐度的EGFR 21 L858R突變，早期檢測技術不敏感低豐度的EGFR 21 L858R很難被檢測出來，隨著檢測技術的提高，EGFR 19和21 L858R的占比越來越趨近于一致，現(xiàn)在占比分別是55%和45%，甚至50%和50%，檢測技術靈敏度的提高對EGFR 21 L858R的檢出有很大的影響。
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EGFR突變合并其他突變（比如TP53、RB1、MET擴增、HER2等）的患者，與單純只有EGFR突變的患者，在使用靶向藥的時候，有效率會有不同嗎？展開講講，EGFR合并其他有靶向藥的突變（比如MET擴增、HER2等）和EGFR合并其他沒有靶向藥的突變（如TP53、RB1等）的治療方案分別應該怎么抉擇？
隨著現(xiàn)在大量使用NGS二代測序技術，除了會檢測出驅動基因突變，還會檢測出其他的基因突變，甚至抑癌基因比如TP53，合并TP53突變異質性比沒有TP53的要高，異質性越高，靶向效果越差。
RB1往往預示著患者經過靶向治療以后，后續(xù)出現(xiàn)耐藥時，很有可能會出現(xiàn)組織類型轉化的情況，比如轉化成小細胞從而導致了耐藥。
合并其他突變比如MET擴增、HER2等都反映出患者是多驅動的基因突變情況，采用單靶向藥的效果相對于沒有合并突變的患者顯然要更差一些。
關于豐度問題，相應的專家做臨床研究的時候對標本進行檢測，然后回顧性的跟療效進行分析，發(fā)現(xiàn)了一些相關性，豐度可以理解為純度吧，豐度越高表示突變的純度越高，接受相應的靶向藥治療的效果會更好，但是用豐度指導臨床實踐還是很有挑戰(zhàn)性的，第一，基因檢測技術一定要標準；第二，CUT OFF值也要設定，對于不同病人出現(xiàn)的相同豐度值，不意味著有同等的療效（比如某突變在這個患者身上測出來5%，吃對應靶向藥有效，在另一個患者測出來也是5%，可能這個患者吃對應靶向藥就無效）。
基因檢測存在兩種異質性：一個是空間異質性，一個是時間異質性。空間異質性指的是檢測標本從哪里取材的，不同部位的腫瘤病灶里面的基因突變的豐度可能不一樣。時間異質性常見于外周血做基因檢測，外周血的基因是從不同部位的腫瘤細胞中釋放出來的，更能反映出患者整體的基因的豐度，但是腫瘤細胞釋放出來的基因信號是動態(tài)變化的，入血以后也有半衰期（幾分鐘或者幾小時都有）所以不同時間點的采血樣本反映出來的基因豐度是不一樣的。
綜上所述，這么大的不確定性指導單一患者的治療其實不太科學的，風險極高。
不同病人測出來的豐度值對應的療效是不一致的，做研究的話可以通過大量樣本數據得出結論比如T790M的豐度越高，三代靶向藥效果越好，但是對單一病人來說，假設T790M測出來豐度是0.5%，三代藥不一定就沒效。
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EGFR患者的治療首選就是靶向藥，有沒有什么情況下患者的一線治療會選擇別的方案？聽說協(xié)和醫(yī)院王教授做的一個臨床是一線使用K藥聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療EGFR 21突變合并PD-L1高表達的患者。
這個臨床試驗如果有效的話，一定要選擇基因突變豐度比較低且PD-L1高表達的患者群體。這種治療作為研究去探索是可以的，在臨床實踐中不同組織的基因突變檢測以及PD-L1檢測的質控可能不一樣，所以臨床實踐中強烈不建議這么做。在有高度質控樣本的小范圍研究探索中，專家們會非常關心和照顧病人，是合理的。EGFR突變的患者還是秉承著“有靶打靶”的原則，靶向藥起效很快。
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現(xiàn)在對于EGFR突變的患者，三代藥基本都是優(yōu)先推薦了，我們患者群里面還存在一些慣性思維，有一些疑問，有的患者使用奧希替尼三個月治療效果一般，還能不能換成一代藥？有沒有三代藥耐藥后重新吃一代藥有效的？從目前臨床來看，一代藥和二代藥還有沒有應用空間？針對EGFR19突變和21突變的治療選擇方面，您認為更適合使用幾代藥物呢？
國外的NCCN指南和國內的CSCO指南，無論對EGFR19突變還是21突變，優(yōu)先還是選擇三代靶向藥物。從機制上講，三代藥對EGFR19突變和21突變來說本來就有更高的選擇性，它是不可逆的結合，抑制作用更強；從一線使用原理上講，與其使用一代藥產生T790M不如一線使用三代靶向藥阻止產生T790M，腫瘤細胞選擇的路徑一定是比較適合它發(fā)展的路徑，一線用三代藥阻斷它的選擇發(fā)展，讓它的生存環(huán)境更惡劣，就必然爭取到患者生存時間的延長。
臨床研究尤其是FLAURA研究中看到，三代靶向藥和吉非替尼的頭對頭的結果顯示，PFS（無進展生存期）加倍延長，OS（總生存期）延長了近10個月，所以一線使用三代靶向藥物患者的生存獲益是最大的。
一代藥是可逆性選擇性抑制，而二代藥是沒有選擇性的，只要是EGFR信號都會被阻斷，導致正常細胞所使用的EGFR通道也會被阻斷，腫瘤細胞經過的EGFR通道也會被阻斷，也就帶來更多的副作用（比如皮疹、腹瀉等），三代靶向藥耐藥后使用二代藥物利用的就是二代藥的非選擇性抑制的作用，能夠看到一定的療效，但是這樣的療效和疾病控制時間不是很長。三代藥耐藥后產生C797S反式突變對一代藥物比較敏感，但是疾病控制時間也就幾個月左右，最終也會變成C797S的順式突變導致耐藥。
所以對于一代藥和二代藥可能沒有太多的使用空間，除非患者不愿意選擇其他治療方案。
奧希替尼在一線的臨床試驗數據中，在亞裔的EGFR21突變的亞組分析中，用三代藥取代一代藥的數據并不是很好，雖然可能是統(tǒng)計學上沒有看到很好的結果，但是并不代表三代藥就比一代藥更差，而且可以看到三代藥的副作用比一代藥更少，EGFR 21L858R突變用一代藥還是會出現(xiàn)T790M，用三代藥就不會出現(xiàn)T790M了，無論是從作用機制還是療效上講，三代藥都是完勝一代藥的。
沒有看到特別好的統(tǒng)計學結果的原因有兩方面，一方面是樣本量沒有按照亞組的樣本量來計算，另一方面是，EGFR 21L858R的異質性比較高，現(xiàn)在的檢測方法檢測出來很多低豐度的L858R，而低豐度L858R無論是用一代藥還是三代藥，獲益比例是比較少的，在這種情況下，如果樣本量不夠多的話是很難看出來一代藥和三代藥的效果在統(tǒng)計意義上的差異。
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目前國內一共有七款EGFR的三代藥物，分別是奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼、利厄替尼。患者在選擇三代藥物的時候應該選擇哪個藥物呢？
它們的作用機制是一樣的，都基于奧希替尼的結構來調整，因為奧希替尼有相對多的副作用，所以后續(xù)研發(fā)的時候調整了分子結構，減少了副作用。所以不認為它們在臨床療效上有很大的區(qū)別，它們的療效是一致的，最大的區(qū)別在于副作用。
國內肺癌患者選擇的時候要考慮兩點，一點是醫(yī)保報銷，另一點是副作用比較小的。當然也要考慮適應癥，這七款藥物的適應癥不完全一樣，晚期的適應癥都是一樣的，有些批準了術后輔助靶向，有些沒有批?？傮w來看國產三代藥物會取代進口的奧希替尼。
圖片來源：攝圖網
關于同源康的藥物TY-9591（奧希替尼的氘代改良藥物），可能會有更好的通透性更好的濃度，但是它的作用機制沒改變，依然是三代藥物?，F(xiàn)在所說的耐藥指的是產生耐藥機制導致的耐藥，而不是當年一代藥物因為藥代動力學導致腦脊液濃度不夠從而導致的耐藥，所以TY-9591可能在臨床上很難帶來一個具體的優(yōu)勢，尤其是OS（總生存期）的優(yōu)勢。不過還需要等數據披露以后再詳細討論。
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關于靶向藥加量的使用方法，像EGFR 21L858R突變使用雙倍劑量的?？颂婺嵋云诖@得與19Del一樣的PFS，甚至三倍劑量的伏美替尼用于EGFR 20ins突變等，這些靶向藥哪些可以加量服用？最多可以加到多少劑量？患者一般在什么情況下選擇加量使用呢？
加量使用的概念在一代靶向藥的時候就有了，因為一代藥物的血腦通透性不強，存在因為藥代動力學的原因導致藥物在腦部的暴露濃度不夠，需要加量使用。相對來說，三代藥物的加量空間比一代藥物要更大，三代藥物的作用機制有更高的選擇性，最大耐受劑量會更高，無論是奧希替尼還是伏美替尼、阿美替尼，在一期的爬坡臨床試驗中都沒有看到劑量限制性毒性（DLT），奧希替尼劑量爬到了160mg，阿美替尼劑量設計的是0-240mg但是爬到了160mg沒有看到劑量限制性毒性，伏美替尼是爬到了240mg沒有看到劑量限制性毒性，這些藥物從臨床推薦劑量到可加倍的空間都是比較大的。
目前有看到奧希替尼加到160mg但是相對副作用比較大，像罕見靶點突變的患者有伏美替尼加到240mg的相對副作用也會多一些。
腦膜轉移的治療效果相對比較差，增加藥物的暴露濃度能夠短時間的控制病情，對于腦膜轉移確實可以嘗試三代靶向藥的加量使用，因為沒有四代藥物針對耐藥機制的解決方法，所以才會使用鞘注的同時聯(lián)合伏美替尼加量，如果能夠解決耐藥機制的話可能就不需要加量了。
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EGFR患者一線治療的時候是否考慮聯(lián)合其他治療手段，比如聯(lián)合貝伐珠單抗這種A+T模式（貝伐+特羅凱）或者新的A+ T模式（貝伐+泰瑞沙）或者聯(lián)合化療等？像這種聯(lián)合治療會存在哪些獲益和風險？對患者的年齡身體狀態(tài)等要求高嗎？
現(xiàn)在三代藥物的治療療效已經到了瓶頸期，如何突破瓶頸，在沒有更好的藥物問世的情況下，就考慮研究采用聯(lián)合治療的方式。從臨床研究的角度考慮，患者的基因突變有異質性，采用聯(lián)合治療來應對異質性；從臨床實踐的角度考慮，不是所有患者在一線治療以后都有機會接受后線治療，國外發(fā)達國家的患者中大概有30%的患者一線治療失敗以后到死亡沒有接受任何治療，有效的藥物盡可能暴露時間越長，暴露的治療方案越多，患者的生存時間會最大化，所以也就考慮把后線的治療合并到一線治療中進行聯(lián)合治療，最經典的就是FLAURA2的化療聯(lián)合奧希替尼，PFS有所延長但OS沒有看到臨床統(tǒng)計學獲益。鄭教授有信心給自己的患者指導一線治療失敗后的后續(xù)用藥，所以鄭教授不建議自己的患者一線進行奧希替尼聯(lián)合化療，單獨三代藥治療的身體壓力比較小甚至還可以上班，聯(lián)合上化療的話很有可能帶來生活質量的下降，每三周一次住院化療連續(xù)打二十多個月，會對患者的生活質量和社會功能帶來很大的影響。但是要把聯(lián)合治療的背后邏輯講清楚，如果專家可以對自己的患者的后線治療進行很好的追隨，或者患者能夠聽從和信任醫(yī)生，三代藥耐藥以后及時接受后線的治療，那就沒有必要一線的時候把治療手段都聯(lián)合上。
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埃萬妥單抗能否稱為四代藥物？今年埃萬妥單抗聯(lián)合培美曲塞卡鉑的化療可以用于一線治療EGFR 20插入的非小細胞肺癌了，請鄭教授介紹一下相關的數據。
前三代藥物是根據基因的位點以及耐藥方案定的一二三代藥物，從這個邏輯上講，四代藥物應該是針對三代藥物耐藥基因比如C797S等有抑制作用，才會稱為四代藥物，而且是靶向型的抑制。埃萬妥單抗是EGFR和MET的雙特異性單抗，是大分子藥物，對EGFR的抑制是不選擇是否有EGFR突變的，所以嚴格意義上講不能稱之為第四代藥物，但是能看到它對三代藥物耐藥后的研究數據，PFS有6個多月，目前對于三代藥耐藥后的國內外的標準指南還是化療為主的聯(lián)合治療，更推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗。
埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼（國外的三代藥藥物）和奧希替尼做了頭對頭的臨床試驗比較，結果顯示OS有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。看曲線OS要超過50個月，對照組是不到40個月，也就是總生存期延長了將近一年，原因就是它是EGFR和MET的雙通道的抑制，MET是三代藥物耐藥后占比比較高的耐藥機制，占比為20% -30%甚至到50%左右，一線使用埃萬妥單抗就跟當年EGFR患者一線使用三代藥物阻止T790M的產生是一樣的，一線使用埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼可以阻止MET通路以及EGFR類似C797S的通路，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼后在外周血耐藥機制中發(fā)現(xiàn)無論是EGFR通路的耐藥機制還是MET通路的耐藥機制，占比要比單純奧希替尼的顯著下降，改變了耐藥機制圖譜。需要考慮的代價是，藥物的價格和可及性，埃萬妥單抗是需要輸液的，輸液反應的發(fā)生概率為60%左右，血栓發(fā)生概率為40%左右。所以認可它的OS獲益，目前來看是療效最好的方案，但具體到病人來說，需要考慮怎么避免出現(xiàn)副作用，還需要考慮怎么確定患者在沒有使用三代藥物之前一定會出現(xiàn)相應的耐藥機制，比如MET通路，因為從機制上講，埃萬妥單抗獲益的人群就是可能或者一定會出現(xiàn)MET通路導致耐藥的人群，所以今后還需要更多更細的基線生物標志物的研究。目前從埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的臨床試驗中的亞組分析的森林圖看到，L858R是不獲益的，獲益的是EGFR19突變、女性、有腦轉移的患者，那么是不是EGFR19突變的有腦轉移的女性在接受三代藥物治療后會更高比例出現(xiàn)MET通路的改變呢？如果沒有更好的辦法去提前預測患者可能會出現(xiàn)MET改變，那么現(xiàn)在可能可以嘗試采用臨床特征的手段，判斷可能會高度獲益的病人去使用MARIPOSA這個方案，這僅僅是目前妥協(xié)的一個辦法，具體的還需要今后更多的研究。
拉澤替尼是國外的me too三代藥物，國內可以考慮使用埃萬妥單抗聯(lián)合國內三代藥物進行治療，療效上應該差不多，但是副作用的發(fā)生可能會有差異。
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跟奧希替尼單藥相比，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼也顯示了PFS獲益，這種“靶靶聯(lián)合”的治療和埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的治療模式比，有什么區(qū)別呢？
埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的研究不做篩選，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼是做了篩選的，患者是有EGFR突變和MET通路的改變的，獲益人群會更聚集一些。目前兩個方案還沒有頭對頭大三期的研究，藥物研發(fā)時的設計機制和臨床達成效果其實有很大的差別，毒副作用大的藥物會限制藥物的暴露時長，病人可能不能耐受從而過早停藥，那么對OS會有影響。
埃萬妥單抗對腦轉移的獲益看兩個研究，一個是MARIPOSA研究（埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼）另一個是PAPILLON研究（埃萬妥單抗聯(lián)合化療用于EGFR 20插的治療）。一線埃萬妥單抗聯(lián)合化療用于EGFR 20插的實驗數據中，腦轉移患者是沒有獲益的；埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的實驗數據中腦轉移患者是獲益的，也就是如果埃萬妥單抗跟一個血腦通透性好的藥物聯(lián)合使用，會有協(xié)同作用，腦轉移會獲益。而EGFR20插是埃萬妥單抗的優(yōu)勢人群，化療不是腦轉移的優(yōu)選藥物，所以它們的聯(lián)合治療中腦轉移就沒有獲益。所以埃萬妥單抗本身對腦轉移的治療沒有特異性，它是否對腦轉移有效取決于患者是什么樣的人群以及它聯(lián)合的藥物是什么。比如針對EGFR19或者21突變，需要聯(lián)合三代藥物才能顯示出對腦轉移的優(yōu)勢。
埃萬妥單抗皮下注射的藥劑類型，相比于輸液的藥劑類型，輸液反應的副作用沒有了，但是血栓的副作用沒有改善，為了預防血栓，實驗中預先使用了一些抗凝的藥物，確實降低了血栓的發(fā)生概率，大概降低了50%，但還是會有。埃萬妥單抗在今后的臨床實踐中更多的挑戰(zhàn)最主要的就是副作用的處理以及提前篩選出會因為出現(xiàn)MET和EGFR通路改變導致的耐藥從而真正獲益的人群。
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EGFR患者耐藥后是否有必要進行PD-L1或者TROP2的相關檢測，然后再評估是選擇ADC 藥物還是依沃西單抗？ADC藥物和TROP2藥物是否有可能進入一線治療？
暫時不認為這兩個藥物可以進入一線治療。EGFR野生患者中，國內外的研究中并沒有看到TROP2高表達效果越好，原因比較復雜，第一，TROP2靶點的選擇是否是腫瘤高表達正常組織低表達或者不表達的，靶點是否正確；第二，ADC藥物本身的影響因素很多。目前看，EGFR靶向藥物耐藥后不需要檢測TROP2的表達來選擇蘆康莎妥珠單抗。
依沃西雙特異性單抗真正的優(yōu)勢人群依然是PD-L1高表達的人群，雖然批的適應癥是不需要檢測，但是臨床試驗中依沃西單抗的對手是單純化療，PFS是7.2個月，而在臨床實踐中用的更多的是化療聯(lián)合貝伐珠單抗，三代耐藥后采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗的PFS是8.3個月，從這個角度講沒有證據證明三代藥耐藥后采用依沃西單抗聯(lián)合化療會優(yōu)于化療聯(lián)合貝伐珠單抗。
同樣是三代藥耐藥的人群，從類似的VEGF和PD-L1的雙特異性單抗，更好的表現(xiàn)來自于PD-L1高表達的人群，再基于EGFR野生人群的研究，也就是依沃西單抗和K藥頭對頭的研究，它真正的優(yōu)勢人群還是PD-L1高表達的人群。所以對于EGFR三代藥耐藥后的患者，有條件的話，建議做個PD-L1的檢測，如果是高表達那就選擇化療+依沃西單抗，如果沒有條件，那就使用化療聯(lián)合貝伐珠單抗，目前這仍然是療效最優(yōu)的方案。
靶向治療長生存的患者耐藥后再測PD-L1，高表達的概率很低，大概是5% 左右。靶向藥耐藥后做PD-L1的檢測，要看檢測是否足夠準確，PD-L1的檢測不同試劑會有異質性的問題，再就是考慮高表達的判讀差異，另外組織取材不同也會導致結果不同，但是目前可以獲得什么證據都應該嘗試，不能因為異質性就不嘗試了。三代藥耐藥后出現(xiàn)的PD-L1高表達肯定是沒有初治的野生型PD-L1高表達的治療效果來得好，但是沒有更好的選擇了。
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EGFR患者是否可以通過三代藥或者高強度聯(lián)合用藥把EGFR晚期的患者降期后進行手術治療？
晚期分為局部晚期和遠處轉移的晚期，遠處轉移的晚期不在討論范圍內，那么局部晚期的患者進行降期不是新概念，化療時代就已經在做了。
雖然證實在三期患者進行手術前的新輔助化療，有陽性的OS結果，但是只有5%并不是很顯著，目前降期治療比較流行的是化療聯(lián)合免疫治療，EGFR突變患者沒有推廣是因為無論國內外都嘗試過靶向藥的新輔助治療，發(fā)現(xiàn)縮瘤很明顯，而降期手術指的并不是單純病灶的縮小而是術后對病灶和淋巴結的病理檢測，判斷是否有殘存腫瘤細胞，如果仍然有殘存，那只是在腫瘤大小上把分期中的T降低了（腫瘤分期TNM，局部晚期M是0，T和N有數字）同時N沒有降期的話對生存影響并不是很大，而且靶向治療的新輔助治療的手術難度要比免疫新輔助治療的難度要高，哪怕是化療聯(lián)合靶向影像上看病灶幾乎沒有了但是切下來病理檢測依然有很多腫瘤細胞殘留，也就意味著復發(fā)概率很高。
降期手術最根本關注的是能否帶來復發(fā)概率的下降，也就是需要看這個藥物到底是抑制腫瘤細胞呢還是完全清除腫瘤細胞，只有清除腫瘤細胞才能達到真正意義上的降期，才能真正降低復發(fā)概率。
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腫瘤標志物是否可以指導改變用藥？
一般不會根據腫瘤標志物的高高低低來調整治療方案，一定是根據影像學表現(xiàn)提示耐藥了或者長大了再調整治療方案。對于寡轉移寡進展的患者，不要放棄局部治療的機會，局部治療的同時不要停止全身治療。
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