大量的臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明肥胖與感染重癥COVID-19疾病的風(fēng)險升高之間密切相關(guān)。世界衛(wèi)生組織（WHO）和CDC指出，肥胖（BMI ≥30）是COVID-19重癥的獨立危險因素，2021發(fā)表在Nature Reviews Endocrinology的一項研究顯示肥胖患者住院風(fēng)險增加 113%，ICU需求增加 74%，死亡風(fēng)險提升 48%。
肥胖動物模型在闡明其潛在機(jī)制和促進(jìn)對嚴(yán)重COVID-19的全面了解方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。瘦素缺陷小鼠是最常用的肥胖模型（瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，由肥胖基因（ob）編碼，調(diào)節(jié)人類的各種生理過程。先天性瘦素缺乏可導(dǎo)致人類嚴(yán)重肥胖）。一些理論認(rèn)為，肥胖個體血清中游離瘦素水平的升高可能導(dǎo)致瘦素抵抗，可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子分泌不平衡，并增加對自身免疫性疾病和病毒感染的易感性。然而，目前的研究尚不能確定瘦素失調(diào)是否與SARS-CoV-2感染的肥胖患者的嚴(yán)重病理表現(xiàn)如細(xì)胞因子風(fēng)暴或急性肺損傷有關(guān)。
2025年2月，石正麗團(tuán)隊在iScience發(fā)表了肥胖患者更容易感染重癥COVID-19的最新研究，他們使用基因編輯的瘦素敲除肥胖倉鼠建立了一個嚴(yán)重的COVID-19病毒感染模型，該模型表現(xiàn)出強(qiáng)大的病毒復(fù)制、嚴(yán)重的肺部病變、明顯的臨床癥狀和致命的感染。
使用CRISPR-Cas9，研究人員成功建立了瘦素敲除（Leptin-/-）肥胖倉鼠模型，該模型表現(xiàn)出顯著更高的體重增加、血脂異常以及肝腎功能受損，Leptin-/-倉鼠比野生型倉鼠多增重10-30%。為建立肥胖相關(guān)感染模型，研究人員分別將WT倉鼠和Leptin-/-倉鼠鼻內(nèi)感染SARS-CoV-2病毒后每天監(jiān)測體重、臨床癥狀和生存情況。結(jié)果顯示，感染新冠后Leptin-/-倉鼠的體重下降比野生型倉鼠更明顯，且死亡率高達(dá)40%。此外，在感染后3天，Leptin-/-倉鼠的上呼吸道和下呼吸道中檢測到的病毒載量均顯著高于野生型小鼠，病理評分也顯示Leptin-/-倉鼠在3-14dpi期比WT倉鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺組織損傷。
為了研究WT和Leptin-/-倉鼠不同亞型細(xì)胞的肺細(xì)胞微環(huán)境如何變化，研究人員對倉鼠的肺組織進(jìn)行了scRNA-seq分析。在Leptin-/-倉鼠中發(fā)現(xiàn)了更高比例的SARS-CoV-2-RNA陽性細(xì)胞，這表明Leptin-/-倉鼠對SARS-CoV-2感染的易感性增加。就免疫細(xì)胞而言，SARS-CoV-2感染后野生型倉鼠的中性粒細(xì)胞減少，NK/T細(xì)胞比例略有上升趨勢。而Leptin-/-倉鼠的中性粒細(xì)胞增加，NK/T細(xì)胞比例略有下降趨勢。此外，Leptin-/-倉鼠NK/T細(xì)胞的病毒陽性率較高，提示NK/T細(xì)胞因感染可能受到損傷，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫功能受損。
利用感染前和感染后的肺組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞來源的肺泡巨噬細(xì)胞（MD-AM）在肺過度炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而不同分化的細(xì)胞命運(yùn)和被抑制的TREM2依賴的氣泡細(xì)胞增多共同導(dǎo)致了肥胖倉鼠的感染病毒后的嚴(yán)重后果。此外，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在BMI較高的ICU患者中，TREM2表達(dá)和TREM2依賴的氣泡增多顯著降低。研究人員提取了MD-AM亞群（C1-C8），并將其分為抗炎細(xì)胞（C1-C5）和促炎細(xì)胞（C6-C8），他們發(fā)現(xiàn)，在BMI水平為2級的患者中，TREM2陽性細(xì)胞的比例增加，TREM2的表達(dá)也升高。這些數(shù)據(jù)為深入了解與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重SARS-CoV-2感染的機(jī)制提供了見解，強(qiáng)調(diào)TREM2是解決與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重COVID-19的一個有前途的治療靶點。
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