在去年6月份，派派曾發(fā)過(guò)一篇推文，介紹了為何有些“超級(jí)老人”的認(rèn)知功能遠(yuǎn)超同齡人。然而，這項(xiàng)研究中，令派派最為在意的一點(diǎn)，其實(shí)是學(xué)者提出了一個(gè)假設(shè)——機(jī)體發(fā)育過(guò)程中最晚成熟的部分，往往是也是最先扛不住衰老壓力的部分。
這個(gè)假設(shè)有一個(gè)名字——“l(fā)ast-in-first-out”（最后成熟，最先衰退），我們也可以簡(jiǎn)稱(chēng)為L(zhǎng)IFO現(xiàn)象。根據(jù)這一理論，學(xué)者解釋?zhuān)阂驗(yàn)榇竽X白質(zhì)（神經(jīng)細(xì)胞的軸突部分，灰質(zhì)主要是細(xì)胞體）的微結(jié)構(gòu)是腦組織發(fā)育成熟得比較晚的部分，因此它的退化會(huì)比其他組織結(jié)構(gòu)更早。
派派因此不由得好奇，這個(gè)LIFO理論到底是為了解釋研究發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象而先射箭后畫(huà)的靶，還是確有其事呢？今天就來(lái)跟著派派研究研究吧~
不止大腦，我們?nèi)矶际恰癓IFO”？
其實(shí)，LIFO首次被提出用來(lái)描述衰老，是2005在神經(jīng)科學(xué)家Naftali Raz發(fā)表的綜述中[1]。而類(lèi)似的思想，則來(lái)自1881年神經(jīng)學(xué)家Théodule Ribot觀察到的記憶喪失現(xiàn)象——最近形成的記憶最容易遺忘[1]，只不過(guò)Ribot的發(fā)現(xiàn)側(cè)重于記憶障礙，而非生理性衰老。
在2015年，也有一篇研究發(fā)現(xiàn)，那些負(fù)責(zé)整合信息、支持復(fù)雜認(rèn)知功能，且發(fā)育較晚的“聯(lián)合纖維”，其隨著年齡的健康狀況（比如神經(jīng)纖維的完整性、包裹神經(jīng)纖維的髓鞘的好壞）下降得比那些負(fù)責(zé)傳遞基本感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)、發(fā)育較早的“投射纖維”要明顯得多[2]：
圖注：軸向擴(kuò)散率的下降通常代表神經(jīng)細(xì)胞軸突的損傷；徑向擴(kuò)散率的增加通常代表髓鞘損傷；部分各向異性通常代表白質(zhì)纖維束的健康、完整程度。圖中可以看出，尤其在徑向擴(kuò)散率和部分各向異性方面，聯(lián)合纖維（發(fā)育最晚的區(qū)域）隨著衰老的變化幅度最為明顯
這么看，LIFO理論似乎只適用于大腦？當(dāng)派派將目光從神經(jīng)系統(tǒng)中挪開(kāi)后，發(fā)現(xiàn)LIFO其實(shí)還適用于很多地方，比如骨骼肌系統(tǒng)。
大家回想一下，是否長(zhǎng)輩們?cè)诹嘀匚飼r(shí)也能走得挺穩(wěn)當(dāng)，但想嘗試穿針引線(xiàn)、扣紐扣、系鞋帶等精細(xì)動(dòng)作時(shí)卻比年輕時(shí)要明顯費(fèi)勁一些？因?yàn)榍罢哂纱笸?、臀部這些近端的大肌肉控制，而后者則由遠(yuǎn)端的末梢肌肉控制。
研究顯示，對(duì)于手指這類(lèi)遠(yuǎn)端肌肉而言，老年人的皮質(zhì)脊髓興奮性相比年輕人要明顯降低，而近端肌肉（如肱二頭?。┑呐d奮性要相對(duì)保持得更久[3]：
而我們知道，肌肉的發(fā)育，也是遵循“由中軸到末梢”的順序的，軸心肌群（軀干、近端）在出生時(shí)就較為成熟了，所以嬰兒在6個(gè)月左右就能坐穩(wěn)，而遠(yuǎn)端肌群（手足）的發(fā)育相對(duì)滯后，所以嬰兒通常要9~12月大時(shí)才能初步完成手指的精細(xì)運(yùn)動(dòng)，握筆寫(xiě)字這種更精細(xì)的操作，更是要兩歲以后才能逐步掌握。
因此，我們的肌肉系統(tǒng)其實(shí)也相當(dāng)契合LIFO（最后成熟，最先衰退）模式。
另外，我們身體中還有一個(gè)同樣符合LIFO的重要構(gòu)成——免疫系統(tǒng)。我們的免疫系統(tǒng)由先天性免疫（如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和適應(yīng)性免疫（T細(xì)胞、B細(xì)胞）組成。
顧名思義，先天性免疫在出生時(shí)就已經(jīng)“上崗”了，為我們的身體提供第一道防線(xiàn)，而即便到了老年，先天免疫細(xì)胞的數(shù)量也不會(huì)明顯降低，甚至一定程度上還會(huì)更加活躍（導(dǎo)致慢性YAN癥）。
而適應(yīng)性免疫就不一樣了，它在兒童和青少年時(shí)期還在不斷增強(qiáng)，相比于先天免疫而言，是實(shí)打?qū)嵉耐戆l(fā)育、晚成熟，然而，從20歲開(kāi)始，培育T細(xì)胞的胸腺就開(kāi)始明顯萎縮，T細(xì)胞產(chǎn)量銳減[4]，而這也正是老年人免疫功能低下的主要原因。
圖注：CD28+T具有激活T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和存活的功能；而CD95+T代表了具有成熟的免疫功能，但具有潛在的凋亡傾向性的T細(xì)胞
可以跨界解釋的LIFO，到底基于何種底層邏輯？
在研究LIFO的時(shí)候，派派意外地發(fā)現(xiàn)，LIFO理論似乎有著強(qiáng)大的跨界解釋力，因?yàn)樗粌H只在生物學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)，在許多領(lǐng)域同樣是常見(jiàn)現(xiàn)象，比如經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域，在經(jīng)濟(jì)下行或者公司裁員期間，最近雇傭的員工往往是最先失業(yè)的。
這一現(xiàn)象在新冠疫情導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)衰退期間有過(guò)許多記錄，那些在經(jīng)濟(jì)擴(kuò)張后期加入的新員工通常資歷較淺，相對(duì)而言處于更加邊緣的職位，所以當(dāng)資源緊縮時(shí)，這一群體的失業(yè)率會(huì)急劇上升[5]，這似乎同樣符合LIFO（last-in-first-out直譯就是“后進(jìn)先出”）。
為何這種LIFO現(xiàn)象會(huì)如此普遍呢？一個(gè)比較主流的解釋是進(jìn)化與發(fā)育過(guò)程的取舍：一個(gè)系統(tǒng)后來(lái)加入的部分，往往比早期形成的部分更加“特化”，或者說(shuō)不那么“基礎(chǔ)”。
在進(jìn)化和生物發(fā)育過(guò)程中，越核心的功能越是先發(fā)育并被穩(wěn)定地遺傳下來(lái)，比如哺乳動(dòng)物都存在軀干，卻并不都擁有五指。而如果深入到分子層面，遺傳信息的存儲(chǔ)與復(fù)制功能，更是所有生命所共享的，這種功能也幾乎不可能在衰老或者演化的過(guò)程中被淘汰。
而那些越是物種特有的能力，通常伴隨著更多的代價(jià)，比如更復(fù)雜、耗能更多、更脆弱。例如，人類(lèi)的前額葉皮層在靈長(zhǎng)類(lèi)后期才開(kāi)始擴(kuò)展，它賦予了我們更高的認(rèn)知能力，但其神經(jīng)元的分化一直延續(xù)到20多歲，卻在衰老過(guò)程中更早退化[6]。
圖注：陰影區(qū)域代表前額葉皮層
這讓派派不由得聯(lián)想到，在軟件工程領(lǐng)域，有這樣一句經(jīng)驗(yàn)之談：在項(xiàng)目的最后階段匆忙添加的功能，最有可能在測(cè)試中首先暴露問(wèn)題而失敗，因?yàn)樗鼈儧](méi)有像系統(tǒng)的其他部分那樣，經(jīng)歷過(guò)足夠長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)試和迭代來(lái)使其成熟和穩(wěn)定[7]。
而另一個(gè)解釋LIFO現(xiàn)象的機(jī)制是“資源分配說(shuō)”，系統(tǒng)在分配資源時(shí)，通常會(huì)優(yōu)先保障核心組件，一旦資源變得緊張（這里的資源可以是能量、修復(fù)材料、預(yù)算等等），系統(tǒng)往往會(huì)優(yōu)先維持那些最關(guān)鍵的部分，而削減那些相對(duì)不重要的部分（這與“一次性體細(xì)胞”理論不謀而合）。
例如，我們?cè)谇啻浩诓虐l(fā)育成熟的生殖功能，在饑餓時(shí)會(huì)受到抑制，在大約四五十歲時(shí)則會(huì)呈指數(shù)型下降趨勢(shì)（相比于生存來(lái)說(shuō)，生殖確實(shí)是不那么重要的）。
當(dāng)然，LIFO現(xiàn)象也并不是什么放之四海皆準(zhǔn)的鐵律，一個(gè)反例就是我們大腦中的海馬體，它作為大腦中古老的結(jié)構(gòu)，并不是個(gè)體發(fā)育過(guò)程中最后成熟的，卻也容易在衰老過(guò)程中更早地萎縮[8]。
圖注：紅色部分為海馬體。海馬體的獨(dú)特之處在于，它是一個(gè)高度可塑的腦區(qū)，需要大量能量來(lái)支持學(xué)習(xí)和記憶，卻又偏偏“住在”一個(gè)血液供應(yīng)和氧氣輸送相對(duì)有限的區(qū)域，這種供需不平衡使其在缺氧、缺血情況下尤其脆弱
總之，盡管LIFO并非定律，但其在許多領(lǐng)域的高解釋力，或許給我們提供了一個(gè)分析問(wèn)題的角度——一個(gè)系統(tǒng)是如何構(gòu)建起來(lái)的，往往影響著它會(huì)如何分崩離析。這一相對(duì)形而上的概念或許無(wú)法幫助當(dāng)下的我們有效地抵抗衰老，但也能為我們提供一個(gè)有趣的視角，來(lái)理解為什么身體這座大廈，會(huì)以某些特定的順序“塌方”。
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