隨著對(duì)長(zhǎng)壽研究熱情的高漲和科技的不斷進(jìn)步，人類對(duì)自身衰老的理解正在以前所未有的速度推進(jìn)，在這個(gè)過(guò)程中，不斷涌現(xiàn)的衰老生物標(biāo)志物無(wú)疑是推動(dòng)衰老研究最得力的功臣
2024年11月1日至2日，年度“衰老生物標(biāo)志物會(huì)議”在美國(guó)波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院圓滿落幕，500名全球頂尖學(xué)者齊聚一堂，就衰老生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)、應(yīng)用和未來(lái)發(fā)展方向展開(kāi)了深入而熱烈地討論。
“表觀遺傳時(shí)鐘之父”Steve Horvath教授，哈佛醫(yī)學(xué)院教授Vadim N. Gladyshev，斯坦福大學(xué)神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系教授Tony Wyss-Coray等多名抗衰界專家學(xué)者，在此次會(huì)議上發(fā)表了精彩的主題演講。
時(shí)隔4月，此次會(huì)議內(nèi)容終于在最近隆重上線，并刊登在了國(guó)際頂刊《Nature Aging》上面。接下來(lái)，隨派派一起，來(lái)看看對(duì)于衰老生物標(biāo)志物，本次盛會(huì)的大佬們都發(fā)表了哪些獨(dú)到的見(jiàn)解[1]。
預(yù)告！在今年9月即將開(kāi)幕的時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇上，此次參會(huì)的Steve Horvath教授和Vadim N. Gladyshev教授也將蒞臨現(xiàn)場(chǎng)，屆時(shí)，誠(chéng)邀大家來(lái)聆聽(tīng)兩位的精彩演講！
衰老生物標(biāo)志物，開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證并存
眾所周知，身體里的衰老“信號(hào)”（即衰老生物標(biāo)志物）能幫助我們科學(xué)地判斷一個(gè)人的衰老程度。盡管直到今天，尋找衰老“信號(hào)”依然是科學(xué)家們的“進(jìn)行時(shí)”命題，但值得欣慰的是，他們?cè)缫褳檫@個(gè)命題開(kāi)了一個(gè)好頭！
斯坦福大學(xué)的Wyss-Coray T在此次會(huì)議上分享了他們團(tuán)隊(duì)基于血液的蛋白質(zhì)組學(xué)的研究工作。他們發(fā)現(xiàn)，某些特定的血漿蛋白質(zhì)具有非常明顯的器官特異性，未來(lái)，抽一次血可能就能判斷出不同器官的衰老程度[2]。
圖注：血漿蛋白中有17.9%顯示出器官特異性，這種器官特異性的血漿蛋白可以作為評(píng)估各個(gè)器官衰老程度的潛在生物標(biāo)志物
麻省總醫(yī)院的M Austin Argentieri也研究蛋白質(zhì)組學(xué)，不過(guò)他們開(kāi)發(fā)的蛋白質(zhì)組學(xué)年齡時(shí)鐘更傾向于預(yù)測(cè)主要jb的發(fā)病率和sw率[3]。
除了蛋白質(zhì)標(biāo)志物，轉(zhuǎn)錄組學(xué)標(biāo)志物基于DNA甲基化的標(biāo)志物，人體呼出揮發(fā)性化合物標(biāo)志物，以及能反映健康狀況的標(biāo)志物也分別由哈佛醫(yī)學(xué)院的Alexander Tyshkovskiy 以及“衰老時(shí)鐘之父” Steve Horvath等學(xué)者做了介紹。
圖注：轉(zhuǎn)錄組學(xué)標(biāo)志物也可用來(lái)評(píng)估衰老
不難看出，在不同的研究維度，有潛力的衰老生物標(biāo)志物正在不斷涌現(xiàn)。但這也帶來(lái)另外一個(gè)問(wèn)題，候選衰老標(biāo)志物越來(lái)越多，怎么才能評(píng)估它們是不是可靠的“友軍”呢
就該問(wèn)題，耶魯大學(xué)的Raghav Sehgal指出，一個(gè)真正有價(jià)值的生物標(biāo)志物應(yīng)該長(zhǎng)這樣：能預(yù)測(cè)未來(lái)的健康結(jié)果或jb風(fēng)險(xiǎn)，能對(duì)干預(yù)措施起反應(yīng)，以及能在不同研究和人群中具有一致性和穩(wěn)定性[5]。
哈佛大學(xué)的Jason D. Buenrostro接著講到，單細(xì)胞基因組學(xué)技術(shù)就是個(gè)非常實(shí)用的工具！不僅能捕捉到單個(gè)細(xì)胞內(nèi)衰老的軌跡，找到潛在的標(biāo)志物。而且能實(shí)現(xiàn)在不同個(gè)體和細(xì)胞類型中快速穩(wěn)定地輸出準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，用來(lái)驗(yàn)證標(biāo)志物的可靠性和有效性再合適不過(guò)！
圖注：?jiǎn)渭?xì)胞 RNA 測(cè)序程序概述示例[6]
衰老生物標(biāo)志物，都用來(lái)干啥了？
開(kāi)發(fā)衰老生物標(biāo)志物只是起點(diǎn)，如何應(yīng)用它們來(lái)對(duì)抗衰老才是重點(diǎn)。在會(huì)議上，科學(xué)家們就應(yīng)用這一方面也進(jìn)行了報(bào)告：
No.1
測(cè)量免疫衰老
隨著年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致免疫功能下降，從而增加感染、慢性yan癥和年齡相關(guān)jb的風(fēng)險(xiǎn)。衰老生物標(biāo)志物的技能之一就是監(jiān)測(cè)健康狀態(tài)，自然，也包括了對(duì)免疫系統(tǒng)衰老軌跡的追蹤。
巴克研究所的Alan Tomusiak介紹了他的博士研究中的一些進(jìn)展，通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)評(píng)估免疫細(xì)胞的衰老特征（如基因表達(dá)的變化、蛋白質(zhì)修飾的改變等），這些特征可作為潛在的衰老生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測(cè)免疫系統(tǒng)的衰老過(guò)程[7]。
圖注：利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)來(lái)分析和預(yù)測(cè)不同T細(xì)胞亞群的類型和年齡，從而研究免疫系統(tǒng)的衰老特征
斯坦福大學(xué)和巴克研究所的David Furman也展示了關(guān)于yan癥衰老的研究。他表示，T細(xì)胞衰老與臨床終點(diǎn)（如jb發(fā)生、健康狀況等）息息相關(guān)，T 細(xì)胞衰老標(biāo)志物不僅可以用于實(shí)驗(yàn)室研究，還可以在臨床實(shí)踐中用于預(yù)測(cè)jb風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估健康狀態(tài)。
此外，耶魯大學(xué)的John S. Tsang還指出，測(cè)量不同年齡階段個(gè)體對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)差異，可以發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)隨年齡變化的規(guī)律。這有助于發(fā)現(xiàn)與免疫衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物，將其用于監(jiān)測(cè)免疫系統(tǒng)的衰老過(guò)程，預(yù)測(cè)jb風(fēng)險(xiǎn)，或評(píng)估抗衰老干預(yù)的效果[8]。
圖注：John S. Tsang教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)量化指標(biāo)（IHM），用于評(píng)估和量化個(gè)體的免疫健康狀況
由于yan癥反應(yīng)在生物體衰老中普遍存在，上述方法對(duì)于靶向受損的免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。
No.2
研究抗衰老療法
在會(huì)議上，演講者們頻繁展示了基于衰老生物標(biāo)志物的抗衰老療法的潛力
哈佛醫(yī)學(xué)院的辛克萊教授率先點(diǎn)明了表觀遺傳特征（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）隨年齡的相關(guān)變化。并表示，通過(guò)重編程因子（如Yamanaka因子）修改這些表觀遺傳特征，可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)抗衰老效果。
同單位的George M. Church則強(qiáng)調(diào)了靶向衰老的基因療法的潛力，他提及了一種與細(xì)胞衰老相關(guān)的基因SRSF1，其水平在衰老細(xì)胞中通常會(huì)下降。通過(guò)基因療法恢復(fù)SRSF1水平，可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老狀態(tài)[9]。
圖注：SRSF1 表達(dá)在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞年輕化
除了基因?qū)用娴母深A(yù)，怎么能少了化合物療法?？坡〈髮W(xué)的Bj?rn Schumacher?對(duì)此進(jìn)行了發(fā)言，他分享了在模型生物中用于調(diào)節(jié)神經(jīng)元衰老的化合物的篩選過(guò)程，并指出基于這些神經(jīng)元相關(guān)生物標(biāo)志物，可能會(huì)找到調(diào)節(jié)神經(jīng)元衰老的活性化合物……
需要注意的是，衰老生物標(biāo)志物既能啟迪抗衰療法的開(kāi)發(fā)，同時(shí)也是評(píng)估這些療法的“試金石”。就比如，在上述辛克萊教授的研究中，表觀遺傳標(biāo)志物只有真正出現(xiàn)了積極改變，才能給重編程因子療法蓋下“有用”的印章！
No.3
推動(dòng)臨床技術(shù)進(jìn)步
研究生物標(biāo)志物的最終目的，是要幫助醫(yī)生更好地診斷和治療jb，所以標(biāo)志物必須要在實(shí)際醫(yī)療中有用，而不能只是實(shí)驗(yàn)室里的數(shù)據(jù)。
布里格姆和婦女醫(yī)院的Raymond H Mak在會(huì)上介紹了一款深度學(xué)習(xí)模型FaceAge，它能通過(guò)面部照片特征（如皺紋、皮膚彈性、色素沉著等，可作為衰老的外在標(biāo)志物）來(lái)推斷個(gè)體的生物學(xué)年齡，在評(píng)估ai癥晚期患者的預(yù)后方面也被證明是有用的[10]。
圖注：FaceAge研究流程
現(xiàn)在我們知道，檢測(cè)衰老生物標(biāo)志物可以評(píng)估個(gè)體的年齡，但當(dāng)把這種技術(shù)用在器官捐獻(xiàn)者和移植接受者身上時(shí)，會(huì)獲得意想不到的好處！
哈佛醫(yī)學(xué)院的Jesse R. Poganik分享了一項(xiàng)研究，他們先評(píng)估了器官捐獻(xiàn)者和移植接受者的生物學(xué)年齡，接著探討了生物學(xué)年齡對(duì)器官移植成功率和患者預(yù)后的影響。
他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)生物年齡評(píng)估，可以更精準(zhǔn)地進(jìn)行器官匹配。例如，生物學(xué)年齡較年輕的器官可能更適合生物學(xué)年齡較年輕的接受者，從而提高移植成功率和長(zhǎng)期生存率。
另外，Jesse R. Poganik還指出，慣常認(rèn)為老年捐獻(xiàn)者的器官不適合移植，但現(xiàn)在來(lái)看，如果這些器官的生物年齡較年輕，仍然具有良好的功能，也可能被移植。如此一來(lái)，可以大大增加可用器官的數(shù)量，從而挽救更多患者的生命
圖注：不同器官和組織的捐贈(zèng)年齡限制[11]
除了衰老生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者，幾位行業(yè)專家也在會(huì)議上分享了他們?cè)谒ダ仙飿?biāo)志物方面的研究進(jìn)展和應(yīng)用，包括：
基于免疫球蛋白上的糖鏈修飾來(lái)預(yù)測(cè)健康結(jié)果的GlycanAge時(shí)鐘，基于甲基化的器官級(jí)衰老時(shí)鐘，以及用來(lái)開(kāi)發(fā)衰老生物標(biāo)志物的NULISA 平臺(tái)等，充分展示了衰老生物標(biāo)志物在不同領(lǐng)域的多樣化研究。
是挑戰(zhàn)，也是前進(jìn)方向
盡管衰老生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展得如火如荼，但仍不可避免地伴隨著一些挑戰(zhàn)的出現(xiàn)。
首先，仍需要更多的縱向數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)量衰老[12]。
要真正了解一個(gè)人是怎么衰老的，不能只看一次性的數(shù)據(jù)，而是要像拍電影一樣，長(zhǎng)期跟蹤同一批人，記錄他們?cè)诓煌瑫r(shí)間點(diǎn)的變化，這樣才能觀察到衰老過(guò)程中的各種細(xì)節(jié)，從而開(kāi)發(fā)出更準(zhǔn)確和個(gè)性化的衰老標(biāo)志物。
對(duì)此，一些科學(xué)家在會(huì)上分享了自己團(tuán)隊(duì)的進(jìn)展：
斯坦福大學(xué)的Michael P Snyder展示了對(duì)一百多名個(gè)體進(jìn)行的多組學(xué)縱向分析，從多個(gè)層面和時(shí)間跨度上研究了衰老過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)，衰老過(guò)程不是勻速的，而是存在加速或減緩階段的[13]；卡羅林斯卡學(xué)院的Sara H?gg提出將流行病學(xué)和縱向研究原則與 BOA 結(jié)合使用的想法……
圖注：大多數(shù)分子和微生物在人類衰老過(guò)程中會(huì)發(fā)生非線性變化
長(zhǎng)期跟蹤要花大量的資源和時(shí)間，參與者也可能會(huì)流失，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不全。同時(shí)，如何存儲(chǔ)、管理和分析這些大量的縱向數(shù)據(jù)也是一個(gè)技術(shù)活。顯然，這將是科學(xué)家們?cè)谘芯克ダ仙飿?biāo)志物過(guò)程中面臨的重大挑戰(zhàn)之一。
另一個(gè)重要挑戰(zhàn)是，缺少標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式（即數(shù)據(jù)被記錄和存儲(chǔ)的形式）和分析流程
簡(jiǎn)單來(lái)講，很多研究大家都在做，但用的方法和數(shù)據(jù)格式卻都不太一樣，這不僅造成了數(shù)據(jù)整合和比較上的麻煩，也不利于開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證衰老生物標(biāo)志物。
如何實(shí)現(xiàn)不同研究之間的數(shù)據(jù)共享和互操作性，用統(tǒng)一的“尺子”來(lái)規(guī)范衰老研究，也是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題！
“衰老生物標(biāo)志物會(huì)議”，作為一個(gè)重要的交流平臺(tái)，所展示的數(shù)據(jù)和觀點(diǎn)不僅總結(jié)了當(dāng)前的研究進(jìn)展，還勾勒出了未來(lái)幾年的研究方向和興趣點(diǎn)。這種不同專業(yè)領(lǐng)域的融合無(wú)疑對(duì)推動(dòng)衰老研究走向臨床應(yīng)用、產(chǎn)生實(shí)際影響至關(guān)重要。
派派相信，在不久的將來(lái)，通過(guò)不斷探索和優(yōu)化衰老生物標(biāo)志物，科學(xué)家們對(duì)衰老帶來(lái)的挑戰(zhàn)將會(huì)更加從容應(yīng)對(duì)，人類的健康壽命也將獲得顯著延長(zhǎng)。屆時(shí)，衰老將不再是無(wú)法抗衡的命運(yùn)，而是可以被延緩、管理，甚至逆轉(zhuǎn)的旅程。
2025年9月20-21日，時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇將盛大開(kāi)幕！非常榮幸，Steve Horvath教授和Vadim N. Gladyshev教授也將親臨現(xiàn)場(chǎng)發(fā)表演講。如果對(duì)他們感興趣，歡迎參加本次論壇。聆聽(tīng)他們以及來(lái)自全球數(shù)十位衰老生物學(xué)界頂尖學(xué)者分享的最新研究成果和前沿見(jiàn)解！
—— TIMEPIE ——
號(hào)外！時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長(zhǎng)壽行業(yè)，搭建合作平臺(tái)丨生物極客閉門會(huì)議：聚焦抗衰實(shí)踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會(huì)：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長(zhǎng)壽盛會(huì)“，期待有你同行。
參考文獻(xiàn)
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