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臨床上，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）來預(yù)防心血管疾病事件發(fā)生的策略一直是“越低越好”。盡管已有多種有效的降脂藥物，如他汀、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑等，但大多數(shù)心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群仍未達(dá)到美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）推薦的降脂目標(biāo)，即LDL-C＜70 mg/dL。AZD0780是一種新型口服小分子PCSK9抑制劑，既往1期臨床研究發(fā)現(xiàn)，AZD0780與瑞舒伐他汀聯(lián)用，可將家族型高膽固醇血癥患者LDL-C水平降低51%。

2025年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC.25）期間公布的PURSUIT研究結(jié)果顯示，僅需治療12周，高劑量AZD0780可將高膽固醇血癥患者LDL-C水平顯著降低50.7%，且近85%的患者可達(dá)到AHA/ACC推薦的降脂目標(biāo)，安全性可靠。該研究結(jié)果同步發(fā)表于《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》（

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PURSUIT試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心2期研究，在已接受中等強(qiáng)度至高強(qiáng)度他汀類藥物的高膽固醇血癥患者中，評(píng)估使用AZD0780的療效和安全性。研究共納入428例患者，426例患者接受治療。這些患者空腹LDL-C水平≥70 mg/dL（1.8 mmol/L）且＜190 mg/dL（4.9 mmol/L）；甘油三酯水平較高（＜400 mg/dL）；40%患者接受了中等強(qiáng)度他汀類藥物治療、60%接受了高強(qiáng)度他汀類藥物治療，且有20%還同時(shí)聯(lián)合依折麥布治療?；€時(shí)，所有患者LDL-C平均水平為100.7 mg/dL。

研究人員將患者以1：1：1：1：1的比例隨機(jī)分配接受1 mg AZD0780（86例）、3 mg AZD0780（85例）、10 mg AZD0780（84例）、30 mg AZD0780（85例）或安慰劑（86例）治療，均為口服給藥，每日一次，共治療12周。

研究結(jié)果顯示，治療第12周時(shí)，相比于安慰劑組，1 mg AZD0780組、3 mg AZD0780組、10 mg AZD0780組和30 mg AZD0780組的LDL-C水平較基線分別顯著降低35.3%、37.9%、45.2%和50.7%，LDL-C水平呈現(xiàn)出劑量依賴性降低。如下圖所示，相比于安慰劑組，不同劑量的AZD0780組在用藥1周后，LDL-C水平即開始降低，且在第2周時(shí)趨于穩(wěn)定，持續(xù)維持至治療期結(jié)束。此外，基線時(shí)他汀類用藥情況不影響AZD0780療效。

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▲不同組基線至治療第12周時(shí)LDL-C變化百分比趨勢(shì)（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

此外，1 mg AZD0780組、3 mg AZD0780組、10 mg AZD0780組、30 mg AZD0780組以及安慰劑組達(dá)到AHA/ACC推薦的LDL-C目標(biāo)水平患者比例分別為56.8%、62.2%、74.7%、84.2%和13.0%。不同劑量AZD0780組降脂達(dá)標(biāo)患者比例均顯著優(yōu)于安慰劑組，且呈現(xiàn)出劑量依賴性增加趨勢(shì)。

安全性方面，AZD0780各劑量組總體不良事件發(fā)生率為38.2%，與安慰劑組32.6%的發(fā)生率類似，主要不良事件為高血壓。1 mg AZD0780組、3 mg AZD0780組、10 mg AZD0780組、30 mg AZD0780組不良事件發(fā)生率分別為40.7%、32.9%、40.5%和38.8%。AZD0780各劑量組和安慰劑組分別有12例（3.5%）和3例（3.5%）不良事件被認(rèn)為可能與治療相關(guān)，無一例患者死亡。

該研究第一作者兼通訊作者，來自杰克遜維爾臨床研究中心的Michael J. Koren教授表示：“研發(fā)更多耐受性良好、口服、可有效降低LDL-C至目標(biāo)水平的藥物，將極大地推動(dòng)臨床治療進(jìn)展”。

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參考資料

[1] Koren M, Vega R, Agrawal N, et al. An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia: The PURSUIT Randomized Trial. JACC. Published online March 31, 2025. Doi: 10.1016/j.jacc.2025.03.499

[2] PURSUIT: Once-Daily Novel Oral PCSK9 Inhibitor Effective For Hypercholesterolemia. Retrieved Mar 31, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/mon-11am-pursuit-acc-2025

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