三、一般人群 HPV 疫苗接種
四、高風(fēng)險(xiǎn)、特殊人群 HPV 疫苗接種
1. HPV 感染或細(xì)胞學(xué)異常人群
HPV 疫苗對(duì)既往感染過(guò) HPV（一過(guò)性或持續(xù)性 HPV感染）的女性具有顯著保護(hù)效果。研究顯示，在 18~25 歲感染非疫苗型 HR-HPV 的中國(guó)女性中，雙價(jià) HPV 吸附疫苗對(duì) HPV 16/18 相關(guān) 6 個(gè)月和 12 個(gè)月持續(xù)感染的保護(hù)效力均為100％ [75]；在 HPV 16/18 血清學(xué)陽(yáng)性的 15~25 歲女性中，該疫苗對(duì) HPV16/18 相關(guān) CIN1+ 的保護(hù)效力 67.2％[76]。四價(jià) HPV疫苗在 16~26 歲既往感染疫苗型別 HPV（血清 HPV 抗體陽(yáng)性而子宮頸 HPV DNA 陰性）的女性中，對(duì)疫苗型別 HPV 再感染或其他未感染疫苗型別 HPV 所致 CIN1+ 的保護(hù)效力達(dá)100％[77]。對(duì) 24~45 歲既往感染疫苗型別 HPV 的女性，四價(jià)HPV 疫苗對(duì) HPV 16/18 相關(guān) CIN1+ 的保護(hù)效力為 66.9％ [78]。九 價(jià) HPV 疫苗對(duì) 16~26 歲正在感染 HPV 疫苗相關(guān)型別的女性，對(duì)疫苗型別中未感染的其它型別所致的 CIN 2+的保護(hù)效力在 91.1％ ~95.8％之間 [79]。另外，HPV 疫苗對(duì)細(xì)胞學(xué)異常女性同樣具有較高保護(hù)效力。一項(xiàng)納入約 1.4 萬(wàn)例 16~26 歲年輕女性的多中心 RCT 顯示，在初始細(xì)胞學(xué)異常女性中，九價(jià) HPV 疫苗對(duì) HPV 31/33/45/52/58 相關(guān) 6 個(gè)月持續(xù)感染的保護(hù)效力為 94.6％ [50]。
推薦意見(jiàn)：無(wú)論是否存在 HPV 感染或細(xì)胞學(xué)異常，推薦適齡女性接種 HPV 疫苗。（推薦類別：2A 類）。
2. HPV 相關(guān)病變治療史人群
2.1 子宮頸癌前病變 / 癌治療史人群
既往下生殖道 HSIL 的女性，治療后可能再次發(fā)生HPV 感染，或感染持續(xù)存在，或疾病復(fù)發(fā) [80]。一項(xiàng)納入 18項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，接種 HPV 疫苗使 CIN2+ 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 57％，尤其 HPV 16/18 相關(guān) CIN2+ 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低74％[81]。PATRICIA 研究的事后分析表明，對(duì) 15~45 歲女性，無(wú)論 HPV DNA、HPV 16/18 血清學(xué)或子宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果如何，術(shù)前接種雙價(jià) HPV 疫苗后再接受切除性治療，隨訪 4 年中可見(jiàn)術(shù)后 CIN2+ 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 88.2％ [82]。意大利一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，23~44 歲既往有子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變治療史的女性，與未接種者相比，接種四價(jià) HPV 疫苗可顯著降低 HPV 相關(guān)病變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（3.4％vs 13.5％ , P =0.0279）[83]。一項(xiàng)中國(guó)前瞻性隊(duì)列研究顯示，20~45 歲 CIN2/3 女性接受子宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）術(shù)后隨訪 30 個(gè)月，與未接種者相比，接種四價(jià) HPV 疫苗可顯著降低術(shù)后 2 年 HPV 感染率（8.11％ vs. 15.75％, P =0.026）和 CIN2+ 的復(fù)發(fā)率（1.35％ vs. 10.62％ , P =0.001）；而治療后未接種 HPV 疫苗 CIN2+ 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高 [84]。
最佳接種時(shí)機(jī)尚不明確?，F(xiàn)有大部分研究中 HPV 疫苗是在子宮頸錐切術(shù)前或術(shù)后不久（LEEP 術(shù)后 1 個(gè)月內(nèi)）進(jìn)行接種的，因而建議在手術(shù)前或術(shù)后盡快接種疫苗，推遲接種疫苗可能無(wú)法防止有感染風(fēng)險(xiǎn)的女性再次感染 [85]。
推薦意見(jiàn)：推薦子宮頸癌前病變的適齡女性，在治療前或治療后盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2A）。
2.2 其他 HPV 相關(guān)部位癌前病變 / 癌治療史人群
目前針對(duì)女性外陰上皮內(nèi)病變（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）、 陰 道 上 皮 內(nèi) 病 變（vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN）/ 癌、AGW 以及 AIN/ 癌治療史人群接種HPV 疫苗的臨床研究有限。研究表明，在患有 HPV 相關(guān)AGW、VIN 或 VaIN 的年輕女性中，接種四價(jià) HPV 疫苗可顯著降低任意后續(xù)疾?。–IN1+, AGW, VIN1+, VaIN1+）的風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 64.4％ [86]。對(duì)接受手術(shù)的高級(jí)別 VIN 女性進(jìn)行前瞻性病例對(duì)照研究顯示，與單純手術(shù)相比，術(shù)后不久接種四價(jià) HPV 疫苗可降低高級(jí)別 VIN 發(fā)病率（19％ vs. 32％ , P =0.19）和復(fù)發(fā)率（4.8％ vs. 22.3％ , P =0.01）[87]。與未接種疫苗的男性相比，四價(jià) HPV 疫苗可顯著降低 MSM 者AIN 2+ 的復(fù)發(fā) [88]。對(duì) 27 歲以上既往 AIN 2+ 的 HIV 陽(yáng)性的 MSM 患者接種四價(jià) HPV 疫苗可使肛門癌的終身風(fēng)險(xiǎn)降低 60.8％ [89]。另有研究顯示，RRP 兒童患者接種四價(jià) HPV疫苗后病情得以穩(wěn)定或持續(xù)緩解 [90-91]。成人 RRP 患者經(jīng)手術(shù)和四價(jià) HPV 疫苗接種的聯(lián)合治療后可獲益 [92]。
推薦意見(jiàn)：推薦既往外陰、陰道癌前病變 / 癌治療史、肛 門 癌 高 風(fēng) 險(xiǎn) 人 群（包 括 HIV 陽(yáng)性和 MSM）、AGW 和RRP 人群，盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2B 類）。
3. 高風(fēng)險(xiǎn)人群
3.1 遺傳易感人群
遺傳易感因素可能影響 HPV 感染的敏感性、持續(xù)性以及子宮頸癌的發(fā)展速度 [1]。共有基因遺傳度占子宮頸癌易感性總變異的 27％ [93]。子宮頸癌的全基因組遺傳變異關(guān)聯(lián)性研究（genome-wide association study, GWAS）分析已識(shí)別的多個(gè)遺傳易感變異位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其多與免疫反應(yīng)基因有關(guān)。中國(guó)人群 GWAS 先后發(fā)現(xiàn) 6p21.32 位 點(diǎn) 突 變，EXOC1 和GSDMB 基因（4q12 和 17q12）區(qū)段的遺傳易感變異位點(diǎn)，其編碼的蛋白分別與固有免疫和腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān) [94]。德國(guó)人群病例對(duì)照研究顯示，6p21.32 位點(diǎn)突變（rs9357152），14q24.3 位點(diǎn)突變（rs4243652）分別與 HPV16 和 HPV18 陽(yáng)性浸潤(rùn)性宮頸癌相關(guān)；rs9357152 可能在 HPV 存在的情況下通過(guò)調(diào)節(jié) HLA-DRB1 的誘導(dǎo)來(lái)發(fā)揮作用 [95]。
推薦意見(jiàn)：推薦遺傳易感位點(diǎn)變異的適齡女性（HLADPB2、EXOC1 和GSDMB 基因突變等）接種 HPV 疫苗。建議遺傳易感人群在首次性行為之前接種，即使性暴露后亦應(yīng)盡早接種。（推薦類別：2B 類）。
3.2 子宮頸癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)生活方式人群
性生活過(guò)早、多性伴、多孕、多產(chǎn)、吸煙、長(zhǎng)期口服避孕藥、性傳播疾病者等是子宮頸癌等 HPV 相關(guān)疾病的高危因素 [2, 30]。50％以上的年輕女性在開(kāi)始性行為后的 3 年內(nèi)就會(huì)發(fā)生 HPV 感染。青春期女孩下生殖道發(fā)育尚未成熟，過(guò)早性生活會(huì)使子宮頸上皮多次重復(fù)暴露于某些細(xì)菌或病毒，產(chǎn)生潛在細(xì)胞變異。
推薦意見(jiàn)：優(yōu)先推薦子宮頸癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)生活方式的適齡女性盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2A 類）。
4.免疫功能低下人群
免疫功能低下人群包括 HIV 感染者；自身免疫性疾病患者；肥胖、糖尿病、腎衰竭血液透析者；器官 / 骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者。
4.1 HIV 感染者
研究表明，13~45 歲 HIV 感染女性接種四價(jià) HPV 疫苗的抗體應(yīng)答率為 75％ ~100％ [96]。HIV 感染人群首劑接種HPV 疫苗（雙價(jià)、四價(jià)和九價(jià) HPV 疫苗）后 28 周對(duì) HPV 16 和 18 血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率 94％ ~100％， 并 會(huì) 持 續(xù) 2~4 年 [97]?！? 歲的 HIV 感染女性接種四價(jià) HPV 疫苗后中位隨訪 2 年未發(fā)現(xiàn) CIN2+ 病例 [98]。2022 年 WHO 立場(chǎng)文件明確指出：建議將 HIV 感染在內(nèi)的免疫功能低下人群的 HPV 疫苗接種作為公眾健康計(jì)劃的優(yōu)先事項(xiàng)之一 [4]。
推薦意見(jiàn)：優(yōu)先推薦 HIV 感染的適齡女性人群接種HPV 疫苗，最好在性行為之前接種（推薦類別：2A 類）。
4.2 自身免疫性疾病患者
自身免疫性疾病患者如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫 性 炎 癥 性 風(fēng) 濕 ?。╝utoimmune inflammatory rheumatic diseases, AIIRD）、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、橋本甲狀腺炎等。AIIRD 患者 HPV 感染率是普通人群的 1.6 倍 [99]。對(duì)自身免疫性疾病患者接種 HPV 疫苗研究顯示，接種四價(jià) HPV 疫苗后在第 12 個(gè)月，患者抗 HPV 血清型 6、11、16 和 18 的陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為 76％ ~ 98％，在使用免疫抑制劑患者中抗體滴度較低 [100]；血清陽(yáng)轉(zhuǎn)患者隨訪 5 年后，抗體仍持續(xù)存在，疫苗相關(guān)型別血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率為 84％ ~ 96％ [101]；真實(shí)世界多中心研究也證實(shí)了 HPV 疫苗用于這一人群的安全性和免疫原性 [102]。國(guó)內(nèi)外均建議對(duì)自身免疫性疾病患者接種 HPV 疫苗 [103-104]。
推薦意見(jiàn)：推薦患有自身免疫性疾病的適齡人群接種HPV 疫苗（推薦類別：2A 類）。
4.3 糖尿病患者、慢性腎臟病或腎衰竭血液透析者
目前全球范圍內(nèi)關(guān)于糖尿病患者接種 HPV 疫苗的相關(guān)研究十分有限。對(duì)中國(guó) HR-HPV 感染且細(xì)胞學(xué)診斷為HSIL 患者的研究顯示，糖尿病和糖尿病前期與子宮頸癌呈正相關(guān)，1 型糖尿病患者生殖器疣的發(fā)病率明顯增加 [105]。
慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）或腎衰竭血液透析患者 HPV 感染及相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。腎衰竭患者在移植前，30％患者感染 HPV，其中子宮頸樣本中感染率最高（60％）[106]。腎衰竭血液透析患者中 HPV 相關(guān)癌癥的發(fā)病率逐年增加，與普通人群相比，發(fā)病率最高增加了 16倍 [107]。對(duì)于 CKD 和腎衰竭血液透析患者，接種 HPV 四價(jià)疫苗后對(duì) HPV 6/11/16/18 抗體應(yīng)答率均為 100％ [108]。
美國(guó) ACIP 發(fā)布的兒童和成人免疫接種計(jì)劃中，推薦糖尿病患者和腎衰竭血液透析患者常規(guī)接種 HPV 疫苗 [109-110]。
推薦意見(jiàn)：對(duì)于糖尿病、腎衰竭接受血液透析的適齡人群，建議臨床醫(yī)生與患者共同探討，在病情允許時(shí)接種HPV 疫苗。對(duì)全身臟器功能差、預(yù)期壽命有限者不推薦接種（推薦類別：2B 類）。
4.4 器官 / 骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者和惡性腫瘤患者
器官移植患者中，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑人群 HPV 感染及相關(guān)癌前病變 / 癌的風(fēng)險(xiǎn)升高 [111]。該類人群接種 HPV 疫苗的抗體應(yīng)答率低于正常人群。腎移植患者血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率 50％ ~75％，肝移植患者和健康女性血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率為 100％ [112]。一項(xiàng)研究者發(fā)起的 18~55 歲實(shí)體器官移植患者的Ⅲ期研究表明，九價(jià) HPV 疫苗首劑接種后第 7 個(gè)月時(shí)疫苗相關(guān)型別抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率為 46％ ~72％，耐受性良好，無(wú)疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件 [113]。對(duì)骨髓移植患者接種 HPV 疫苗的前瞻性研究顯示，接受免疫抑制劑治療患者對(duì)所有疫苗覆蓋型別的抗體應(yīng)答為 78.3％，未接受免疫抑制劑治療患者應(yīng)答率為 95.2％[114]。
2019 年美國(guó)移植學(xué)會(huì)指南建議：所有 9 ~ 26 歲移植患者（最好在移植前）強(qiáng)烈推薦接種 3 劑次九價(jià) HPV 疫苗；45 歲以下人群和患有生殖器疣的 15 ~ 26 歲移植受者，也可接種 HPV 疫苗（弱推薦）[115]。2024 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南建議：19 ~ 26 歲惡性腫瘤患者推薦接種 HPV 疫苗，27 ~ 45 歲惡性腫瘤患者建議醫(yī)生與患者共同決策；理想情況下疫苗接種應(yīng)比腫瘤治療計(jì)劃早 2~4 周，以便在腫瘤治療影響患者的免疫系統(tǒng)之前達(dá)到最佳的保護(hù)效果；可以在造血干細(xì)胞移植后 9 ~ 12 個(gè)月接種 HPV 疫苗 [116]。
推薦意見(jiàn)：對(duì)于器官或骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑或惡性腫瘤患者，建議臨床醫(yī)生與患者共同探討，根據(jù)疾病輕重差別給予個(gè)體化建議，對(duì)于預(yù)期壽命長(zhǎng)的適齡女性，推薦移植 1 年后接種 HPV 疫苗；對(duì)于預(yù)期壽命有限者，不推薦接種（推薦類別：2B 類）。
5.妊娠期和哺乳期女性
妊娠期女性接種 HPV 疫苗的研究數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)關(guān)于妊娠女性接種 HPV 疫苗的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析顯示，妊娠期接種 HPV 疫苗不增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn) [117]，安全性結(jié)果與全球臨床試驗(yàn)及安全性監(jiān)測(cè)研究的結(jié)果一致 [118]。接種九價(jià) HPV 疫苗女性妊娠后不良妊娠結(jié)局和胎兒先天發(fā)育異常率與四價(jià) HPV 疫苗相似，未發(fā)現(xiàn)與九價(jià)HPV 疫苗相關(guān)的不良妊娠結(jié)局 [119]。
2019 年美國(guó) ACIP[70]、2022 年 WHO 發(fā)表的 HPV 疫苗立場(chǎng)文件 [4] 和 2023 年中國(guó)子宮頸癌綜合防控指南（第二版）[30]指出：基于妊娠期 HPV 疫苗接種數(shù)據(jù)有限，不推薦妊娠期女性預(yù)防性接種 HPV 疫苗，應(yīng)將疫苗接種推遲至妊娠結(jié)束后。若疫苗接種后發(fā)現(xiàn)已妊娠，應(yīng)將未完成接種劑次推遲至分娩后再行接種，接種 HPV 疫苗前無(wú)需常規(guī)妊娠檢測(cè)。
從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，哺乳期女性接種 HPV 疫苗后，母親和嬰兒發(fā)生疫苗相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)并未升高。2022 年WHO 立場(chǎng)文件認(rèn)為哺乳期女性接種 HPV 疫苗不影響母親或嬰兒母乳喂養(yǎng)的安全性 [4]。雖然目前臨床試驗(yàn)尚未觀察到血清 HPV 抗體經(jīng)母乳分泌，但鑒于多種藥物可經(jīng)母乳分泌，且缺乏更多哺乳期女性接種 HPV 疫苗的安全性研究數(shù)據(jù)，哺乳期女性接種 HPV 疫苗應(yīng)慎重。
推薦意見(jiàn)：不推薦妊娠期女性接種預(yù)防性 HPV 疫苗。若接種后發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)將未完成接種劑次推遲至分娩后再行接種；已完成接種者，無(wú)需干預(yù)。慎重推薦哺乳期女性接種HPV 疫苗。
以上關(guān)于普通人群和特殊人群 HPV 疫苗接種的推薦級(jí)別，見(jiàn)表 3。
執(zhí)筆專家：李明珠（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、趙方輝（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、尹如鐵（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 /華西婦產(chǎn)兒童醫(yī)院）、王新宇（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、叢青（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、李雙（華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、殷愛(ài)軍（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、宋坤（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、隋龍（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、孔北華（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、馬丁（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、魏麗惠（北京大學(xué)人民醫(yī)院）
專家委員會(huì)成員（按姓氏筆畫(huà)排序）：王建六（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、王臨虹（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心）、王曉黎（海南省婦幼保健院）、 尤志學(xué)（南京醫(yī)科大學(xué)第一附醫(yī)院 / 江蘇省人民醫(yī)院）、 畢蕙（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、曲芃芃（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）、喬友林（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、向陽(yáng)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、劉繼紅（中山大學(xué)腫瘤防治中心）、李靜然（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、李亞里（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、李克敏（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、李隆玉（江西省婦幼保健院）、林仲秋（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）、楊帆（中山大學(xué)腫瘤防治中心）、吳小華（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、吳鵬（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、沈丹華（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、張國(guó)楠（四川省腫瘤醫(yī)院 / 四川省第二人民醫(yī)院）、張淑蘭（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、狄文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）、胡尚英（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、郄明蓉（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、余楠（華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、周琦（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 / 重慶市腫瘤醫(yī)院）、姜樺（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、趙超（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、趙昀（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、郝敏（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、高雨農(nóng)（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）、郭瑞霞（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、崔恒（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、梁志清（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院）、程文?。暇┽t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 / 江蘇省人民醫(yī)院）、薛鳳霞（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）
來(lái)源：中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志
* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)
本文僅作為科普傳播素材，文中涉及藥物、技術(shù)、產(chǎn)品等只做表達(dá)所需，不具任何治療建議，具體治療方式請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院接受專業(yè)檢查及治療。部分圖片素材來(lái)自網(wǎng)絡(luò)，非商業(yè)用途，若有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們刪除，謝謝！
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