圖源：KNOWABLE 雜志
1973 年蒂姆?布利斯 (Tim Bliss) 和特耶?洛莫 (Terje L?mo) 合作撰寫(xiě)過(guò)一篇研究論文，被認(rèn)為是關(guān)于“學(xué)習(xí)和記憶”研究的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這篇論文發(fā)表在《生理學(xué)雜志》上。他們用一只兔子首次證明當(dāng)一個(gè)神經(jīng)元向另一個(gè)神經(jīng)元發(fā)出足夠頻繁的信號(hào)時(shí)，第二個(gè)神經(jīng)元隨后會(huì)對(duì)新信號(hào)做出更強(qiáng)烈的反應(yīng)，這種反應(yīng)不只是持續(xù)幾秒或幾分鐘，而是持續(xù)數(shù)小時(shí)。
這一現(xiàn)象在很多年后被研究人員稱(chēng)為“長(zhǎng)期增強(qiáng)”（a phenomenon called long-term potentiation,LTP）現(xiàn)象。這項(xiàng)超前的研究在當(dāng)時(shí)的學(xué)界并沒(méi)有激起什么水花。在很多年后，人們才發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象的重要性——它是大腦學(xué)習(xí)和記憶能力的基礎(chǔ)。
如今，科學(xué)家們一致認(rèn)為“長(zhǎng)期增強(qiáng)”現(xiàn)象在加強(qiáng)神經(jīng)元連接或突觸方面發(fā)揮著重要作用，這使得大腦能夠根據(jù)經(jīng)驗(yàn)做出靈活調(diào)整。越來(lái)越多的證據(jù)表明 LTP 還可能與各種問(wèn)題密切相關(guān)，包括記憶缺陷和疼痛障礙。
50多年前，年輕的洛莫正在挪威奧斯陸研究大腦中的海馬體。這一區(qū)域是哺乳動(dòng)物儲(chǔ)存記憶的關(guān)鍵。他想知道，使用重復(fù)的電脈沖模仿神經(jīng)信號(hào)是否能讓神經(jīng)元對(duì)后續(xù)刺激更加敏感。為了找到答案，他向一只兔子的神經(jīng)元發(fā)送定時(shí)電流脈沖。令他驚訝的是，細(xì)胞的反應(yīng)增加了，有時(shí)甚至持續(xù)了幾分鐘。這一特異現(xiàn)象雖然引起了洛莫的關(guān)注，但遺憾的是，他并沒(méi)有堅(jiān)持研究下去。
所幸，不久之后他遇到了一個(gè)好搭檔拯救了這一發(fā)現(xiàn)。英國(guó)神經(jīng)學(xué)家蒂姆?布利斯來(lái)到奧斯陸。他在加拿大讀博期間，曾經(jīng)試圖在貓的大腦中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象，但沒(méi)有成功。當(dāng)他得知洛莫的有趣發(fā)現(xiàn)時(shí)，他說(shuō)服洛莫每周抽出一天時(shí)間與他一起研究。
他們用示波器來(lái)顯示神經(jīng)元的電反應(yīng)，并拍攝每個(gè)反應(yīng)來(lái)比較未受刺激的神經(jīng)元和經(jīng)常受到刺激的神經(jīng)元的波形的不同。長(zhǎng)長(zhǎng)膠片沖洗出來(lái)后，從工作室的頂層一直垂到地下，兩人就坐在奧斯陸中心神經(jīng)生理學(xué)研究所里的燈箱前，用印有毫米大小的方格的紙來(lái)測(cè)量和比較所拍攝的反應(yīng)大小。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾次短暫的高頻刺激后，波形振蕩會(huì)變得更加明顯，最長(zhǎng)可達(dá)10 小時(shí)，這表明兔子海馬體中的神經(jīng)元反應(yīng)更強(qiáng)烈——這種持久的變化就是 LTP 。
這一發(fā)現(xiàn)令兩人驚喜萬(wàn)分。然而不知道為什么，在那之后他們又嘗試了很多次，都沒(méi)能成功重現(xiàn)最初的結(jié)果。
多年后，他們復(fù)盤(pán)當(dāng)初的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)的問(wèn)題可能是因?yàn)橥米邮艿搅藟毫??！艾F(xiàn)在，我們知道壓力可能會(huì)增強(qiáng)海馬體某些部分的反應(yīng)，同時(shí)抑制其他部位的反應(yīng)，包括兩人當(dāng)時(shí)測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)波動(dòng)的區(qū)域?！甭迥f(shuō)。
Tim Bliss（左）和 Terje L?mo（右）正在觀看早期實(shí)驗(yàn)中用來(lái)記錄神經(jīng)元活動(dòng)的舊膠片。
圖源：TIM VERNIMMEN
布利斯和洛莫的論文在拖延很多年后終于還是發(fā)表了。雖然當(dāng)時(shí)沒(méi)有引起學(xué)界的重視。但隨著越來(lái)越多新技術(shù)的“解鎖”，這一發(fā)現(xiàn)令越來(lái)越多的研究人員產(chǎn)生了興趣。通過(guò)使用海馬切片等新技術(shù)，研究人員能夠深入探索LTP的機(jī)制，揭示了神經(jīng)細(xì)胞外部?jī)煞N受體AMPA和NMDA在這一過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，并發(fā)現(xiàn)谷氨酸作為信號(hào)分子的重要性。
科研人員的不斷探索進(jìn)一步證實(shí)了LTP與學(xué)習(xí)記憶之間的緊密聯(lián)系。神經(jīng)科學(xué)家理查德?莫里斯 (Richard Morris)發(fā)現(xiàn)，給大鼠注射一種阻斷 NMDA 受體的藥物會(huì)削弱它們的學(xué)習(xí)能力。
已故神經(jīng)科學(xué)家伊娃?菲夫科娃 (Eva Fifková) 利用電子顯微鏡技術(shù)觀察到LTP導(dǎo)致樹(shù)突棘增大的現(xiàn)象，為理解LTP如何促進(jìn)神經(jīng)元之間連接強(qiáng)度的變化提供了物理證據(jù)。
此外，克里斯汀?哈里斯 (Kristen Harris)及其同事的工作不僅驗(yàn)證了LTP引起的樹(shù)突棘生長(zhǎng)，還探討了這種生長(zhǎng)對(duì)于維持LTP所需的復(fù)雜生化過(guò)程的空間要求。他們的研究強(qiáng)調(diào)了為何反復(fù)接觸信息有助于強(qiáng)化學(xué)習(xí)——因?yàn)檫@需要時(shí)間來(lái)生成和組裝必要的蛋白質(zhì)和其他分子，以加強(qiáng)神經(jīng)元間的連接。
這些發(fā)現(xiàn)共同描繪了一幅復(fù)雜的圖景，展示了LTP作為一種基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮著核心作用。盡管針對(duì)人類(lèi)大腦的研究更具挑戰(zhàn)性，但布利斯和洛莫1973年的開(kāi)創(chuàng)性工作無(wú)疑激發(fā)了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，促進(jìn)了我們對(duì)大腦如何處理、存儲(chǔ)信息的理解。
穿過(guò)一個(gè)神經(jīng)元(發(fā)送神經(jīng)元)的電信號(hào)會(huì)導(dǎo)致在與第二個(gè)神經(jīng)元(接收神經(jīng)元)的連接處或突觸處釋放化學(xué)物質(zhì)谷氨酸。
谷氨酸分子粘附在接收神經(jīng)元表面的 AMPA 受體蛋白質(zhì)上。這會(huì)打開(kāi) AMPA 受體內(nèi)的通道，讓帶正電的鈉離子流入細(xì)胞。鈉離子的流入降低了膜兩側(cè)的電荷差（即，使膜去極化）。
隨著接收神經(jīng)元帶正電，第二種蛋白質(zhì)——NMDA 受體——會(huì)打開(kāi)，讓正鈣離子流入。去極化作用增強(qiáng)。在某個(gè)閾值，接收神經(jīng)元會(huì)發(fā)出自己的電信號(hào)。
如果這些事件頻繁發(fā)生，接收細(xì)胞就會(huì)增加其表面的 AMPA 受體，使其對(duì)谷氨酸更加敏感。發(fā)送細(xì)胞也會(huì)增加其釋放的谷氨酸量。這些變化共同增強(qiáng)了接收神經(jīng)元對(duì)發(fā)送神經(jīng)元的反應(yīng)——這種現(xiàn)象稱(chēng)為長(zhǎng)期增強(qiáng) (LTP)。
圖源:KNOWABLE 雜志
如今，布利斯和洛莫都已經(jīng)是白發(fā)蒼蒼的老人。50多年前的發(fā)現(xiàn)從一只兔子開(kāi)始，讓后來(lái)人找到了一把打開(kāi)治療記憶障礙等疾病的大門(mén)。
了解LTP如何影響大腦中處理恐懼和痛苦記憶的區(qū)域，對(duì)于闡明焦慮癥和慢性疼痛的原因至關(guān)重要，并可能為開(kāi)發(fā)更有效的治療方法提供線(xiàn)索。多倫多兒童醫(yī)院的神經(jīng)科學(xué)家邁克爾?索爾特（Michael Salter）表示，疼痛作為一種信號(hào)機(jī)制，在動(dòng)物生存中扮演著至關(guān)重要的角色，它教會(huì)我們避免傷害。然而，當(dāng)這種學(xué)習(xí)過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛或不必要的恐懼反應(yīng)。
過(guò)去的研究表明，LTP不僅在海馬體，還在大腦的其他部分如杏仁核（負(fù)責(zé)處理恐懼）和大腦皮層（涉及感知和思考）中被發(fā)現(xiàn)。此外，LTP可能也存在于脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)其他部位，盡管其機(jī)制與經(jīng)典教科書(shū)上的LTP有所不同。在這些區(qū)域中，NMDA受體同樣參與了增強(qiáng)效應(yīng)，特別是在慢性疼痛的發(fā)展過(guò)程中。因此，尋找一種能夠選擇性地消除慢性疼痛而不影響保護(hù)性痛覺(jué)的方法成為了研究的重點(diǎn)。
鑒于NMDA受體在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛作用，直接干預(yù)存在較大風(fēng)險(xiǎn)。例如氯胺酮雖能阻斷NMDA受體但可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。研究人員正在探索針對(duì)NMDA受體不同亞單位的新策略，旨在實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的治療方案。
除了治療疼痛和焦慮，對(duì)LTP的理解還可能應(yīng)用于改善癡呆癥患者的記憶功能、減少焦慮癥狀甚至提高普通人群的學(xué)習(xí)能力。不過(guò)，由于LTP在多種生理過(guò)程中發(fā)揮核心作用，任何潛在療法都需要經(jīng)過(guò)細(xì)致的測(cè)試和驗(yàn)證。布利斯強(qiáng)調(diào)，雖然有大量證據(jù)支持LTP在記憶存儲(chǔ)生理學(xué)中的核心地位，但是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠椒ㄈ匀皇钱?dāng)前工作的關(guān)鍵。
最終，解決像癡呆癥中記憶喪失這樣的復(fù)雜問(wèn)題，需要深入理解哪些特定突觸中的LTP參與了重要記憶的編碼?？蒲腥藛T現(xiàn)在面臨的挑戰(zhàn)是識(shí)別出那些具體負(fù)責(zé)存儲(chǔ)重要記憶的突觸，并探索LTP如何在這些突觸上發(fā)揮作用。
這不僅是科學(xué)界追求的目標(biāo)，也是未來(lái)研究的重要方向。
參考文獻(xiàn)：
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2025/memory-formation-long-term-potentiation
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