亚洲亚洲精品av在线动态图,国产精品免费久久久久大片,凹凸精品熟女也国产在线,国产成人免费一区二区,亚洲欧美日韩专区在线

腦炎性甲病毒以不可預(yù)測(cè)的頻率和規(guī)模在人類和馬中引起腦炎暴發(fā)，對(duì)流行地區(qū)的公共健康造成威脅，包括西方馬腦炎病毒（WEEV）、東方馬腦炎病毒（EEEV）和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）。WEEV天然在麻雀中循環(huán)，但可通過(guò)蚊子傳播至哺乳動(dòng)物。感染后，有些人可能沒(méi)有癥狀或只有輕微不適，但也可能發(fā)展成嚴(yán)重腦炎，幸存者可能留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。20世紀(jì)三、四十年代，WEEV在北美大流行，特別是在夏季蚊子活躍時(shí)，導(dǎo)致數(shù)十萬(wàn)匹馬感染，并擴(kuò)散到人群中。到20世紀(jì)中期，WEEV疫情迅速減少，并在九十年代末后徹底從北美的馬和人群中消失。這種現(xiàn)象與冠狀病毒和禽流感等不斷“浮現(xiàn)”的病毒相反，被稱為“浸沒(méi)”（submergence）。

2024年，哈佛醫(yī)學(xué)院Jonathan Abraham團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus的研究，揭示了WEEV在浸沒(méi)過(guò)程中發(fā)生了受體識(shí)別的變化【1】。WEEV可識(shí)別原鈣粘蛋白10（PCDH10）為受體。PCDH10胞外域由6個(gè)重復(fù)鈣粘結(jié)構(gòu)域（EC1–6）構(gòu)成，WEEV結(jié)合最遠(yuǎn)端的EC1。令人意外的是，20世紀(jì)早期WEEV大流行時(shí)分離出的高毒力毒株，除了 PCDH10 外，還能夠識(shí)別極低密度脂蛋白受體（VLDLR）和載脂蛋白 E 受體 2（ApoER2）作為替代受體。然而，2005年從蚊子中分離出來(lái)的毒株已喪失識(shí)別以上人類受體的能力，但仍能識(shí)別麻雀的 PCDH10 。2023年11月，在浸沒(méi)數(shù)十年后，WEEV突然在南美地區(qū)重新爆發(fā)，在阿根廷、烏拉圭、巴西等地引發(fā)大規(guī)模疫情，導(dǎo)致超過(guò)2500例馬腦炎病例和200例以上人類感染。WEEV在北美浸沒(méi)過(guò)程中究竟發(fā)生了哪些關(guān)鍵變化，導(dǎo)致其受體識(shí)別能力的改變？為何南美流行的WEEV品系，在北美品系浸沒(méi)后，仍能再度引發(fā)疫情？南美WEEV毒株能夠識(shí)別哪些受體？這些問(wèn)題仍有待進(jìn)一步研究和解答。

2025年4月4日，哈佛醫(yī)學(xué)院Jonathan Abraham團(tuán)隊(duì)（共同一作為范曉益、李萬(wàn)宇）在Cell上發(fā)表題為Molecular basis for shifted receptor recognition by an encephalitic arbovirus的研究，通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了WEEV與人類及鳥(niǎo)類受體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了WEEV刺突蛋白進(jìn)化如何影響病毒結(jié)合不同受體的能力，為疫情監(jiān)測(cè)和藥物設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)。

為研究 WEEV 刺突蛋白進(jìn)化對(duì)受體結(jié)合的影響，研究團(tuán)隊(duì)解析了 1941 至 2005 年間分離的 WEEV 毒株病毒樣顆粒（VLP）與人類 PCDH10、麻雀 PCDH10 和人類 VLDLR 結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。1958 年南美 WEEV CBA87 毒株VLP與人類 PCDH10 EC1的結(jié)構(gòu)分析顯示， PCDH10 EC1 插入由相鄰的兩個(gè)E2-E1 異源二聚體形成的裂隙，并廣泛接觸 E2 和 E1 蛋白。隨后，研究團(tuán)隊(duì)解析了 2005 年北美 WEEV Imperial 181 毒株VLP與麻雀 PCDH10 結(jié)合的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不同WEEV毒株與人類和麻雀PCDH10的結(jié)合方式相似。分析表明，Imperial 181 的 E2 L149Q 突變破壞了其與人 PCDH10 結(jié)合的疏水相互作用，而該突變僅出現(xiàn)在 2005 年，導(dǎo)致 WEEV 喪失對(duì)人 PCDH10 的識(shí)別能力。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在早期北美 WEEV 毒株中引入 L149Q 突變，確實(shí)會(huì)導(dǎo)致其無(wú)法結(jié)合人 PCDH10。盡管人類和麻雀 PCDH10 EC1 高度保守，但 3 處多態(tài)性殘基可幫助麻雀 PCDH10 彌補(bǔ) Imperial 181 結(jié)合缺陷。這表明，WEEV 對(duì)鳥(niǎo)類宿主的 PCDH10 適應(yīng)性更強(qiáng)，能更好地容納病毒突變，而對(duì)人類 PCDH10 僅是偶然感染。

研究團(tuán)隊(duì)解析了 1941 年北美分離的高毒力 WEEV McMillan 毒株VLP與 VLDLR 結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，McMillan 主要與 VLDLR 的配體結(jié)合域（LBD）相互作用，其中 LA1 和 LA2 結(jié)構(gòu)域嵌入由兩個(gè)相鄰的病毒刺突蛋白 E2-E1 形成的裂隙。VLDLR 結(jié)合界面與 PCDH10 高度重疊，病毒通過(guò) E1 K227 和 E2 K190 賴氨酸與 LA 結(jié)構(gòu)域中的天冬氨酸簇形成多個(gè)鹽橋，同時(shí)發(fā)生疏水相互作用，模擬了VLDLR的天然配體結(jié)合方式。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，早期 WEEV 毒株的 E2 E181K 突變?cè)鰪?qiáng)了其與 VLDLR 結(jié)合，但后期毒株因缺乏 K181 失去了這一能力。此外，研究還發(fā)現(xiàn)同時(shí)期的另一高毒力毒株采用了完全不同的 VLDLR 結(jié)合模式，表明 WEEV 刺突蛋白可能存在多種受體識(shí)別機(jī)制。

基于結(jié)構(gòu)研究，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可溶性 VLDLR LA(1–2)-Fc 融合蛋白，該蛋白能阻斷 PCDH10 結(jié)合，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中保護(hù) 80% 小鼠免受致死劑量 McMillan 毒株的攻擊。此外，該蛋白還能有效中和EEEV，顯示出廣譜抗病毒潛力。同時(shí)，PCDH10 EC1-Fc 融合蛋白也能中和 McMillan 毒株，為開(kāi)發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了新思路。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究者利用單循環(huán)甲病毒報(bào)告顆粒平臺(tái)，在 Imperial 181 的 E2 糖蛋白中引入突變，恢復(fù)其對(duì)哺乳動(dòng)物 PCDH10、VLDLR 和 ApoER2 的結(jié)合能力。結(jié)果顯示，野生型 Imperial 181 不能感染神經(jīng)元，而攜帶特定突變的病毒顆?？沙晒Ω腥驹∈笃べ|(zhì)神經(jīng)元。這表明，WEEV 受體識(shí)別的巨大變化，僅需一到三個(gè) E2 突變即可實(shí)現(xiàn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于 E2 關(guān)鍵位點(diǎn)（如 L149 和 K181）的受體偏好預(yù)測(cè)模型，可快速評(píng)估新發(fā)毒株的宿主適應(yīng)性。對(duì) 2023 年重新出現(xiàn)的 WEEV 毒株分析表明，這些毒株能識(shí)別人、馬和麻雀的 PCDH10，但無(wú)法識(shí)別 VLDLR 或 ApoER2。序列比對(duì)顯示，南美流行品系因保留 E2 L149，仍具備結(jié)合哺乳動(dòng)物 PCDH10 的能力，可能構(gòu)成公共健康威脅。

總體而言，本研究系統(tǒng)探討了 WEEV 與人類及鳥(niǎo)類受體的相互作用，識(shí)別了決定受體結(jié)合的關(guān)鍵 E2-E1 刺突蛋白位點(diǎn)。研究揭示了 WEEV 受體識(shí)別的動(dòng)態(tài)演變機(jī)制，并提供了從結(jié)構(gòu)解析到潛在治療策略的完整框架，為理解蟲(chóng)媒病毒的宿主適應(yīng)性及其進(jìn)化提供了重要范式。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.029

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Li , W., Plante, J.A., Lin, C. et al. Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus.Nature632, 614–621 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07740-2

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）