▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯
抗微生物藥物耐藥性（Antimicrobial Resistance，AMR）已成為全球公共衛(wèi)生的重大威脅?！读~刀》的一項研究估計，僅在2021年，細(xì)菌性AMR就已經(jīng)導(dǎo)致471萬人死亡。世界衛(wèi)生組織（WHO）更是警告稱，到2050年，每年可能約有1000萬人死于AMR，這也將超過癌癥的死亡人數(shù)，使得AMR成為致死的主要原因。
伴隨著耐藥基因的廣泛傳播，大量抗生素正面臨著逐漸失效的風(fēng)險。多數(shù)抗生素分子通過靶向核糖體并干擾蛋白質(zhì)合成來阻止細(xì)菌生長，它們大多與一些特征明確的功能位點結(jié)合，但這些作用位點常因rRNA修飾或藥物修飾酶的出現(xiàn)而失效，使得細(xì)菌對不同類型的抗生素產(chǎn)生交叉抗性。因此，發(fā)現(xiàn)具有全新作用機(jī)制的抗生素迫在眉睫。
圖片來源：123RF
在近期《自然》雜志的一項最新研究中，來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究團(tuán)隊從一個不起眼的地方出發(fā)，為對抗全球性AMR威脅點燃了新的希望。論文指出，一款形似套索的肽類分子——lariocidin（簡稱LAR）通過其獨有的抗菌機(jī)制，對多種細(xì)菌表現(xiàn)出了廣譜活性和最小毒性，而且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性也很低。
LAR發(fā)現(xiàn)的起點，是研究團(tuán)隊的一名技術(shù)人員從自家后院花園中采集的一批土壤樣本。研究團(tuán)隊希望從土壤中找到一些特殊的細(xì)菌和產(chǎn)物，為了避免遺漏掉生長緩慢，他們首先將樣本放置在實驗室中培養(yǎng)了一年。結(jié)果，研究團(tuán)隊果真從樣本中提取出了一種全新的抗菌化合物。這種分子來自類芽孢桿菌屬（Paenibacillus），其對多重耐藥的鮑曼不動桿菌和抗生素敏感的大腸桿菌都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗菌活性。
進(jìn)一步的純化和結(jié)構(gòu)解析顯示，這種化合物是一種結(jié)構(gòu)特殊的套索肽（Lasso Peptides）：其N端的氨基酸通過異肽鍵形成一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)；C端的氨基酸則是穿過這個環(huán)，如同是打了個結(jié)一般，形成一個穩(wěn)定的“套索”。這種結(jié)構(gòu)有著高度熱穩(wěn)定性和蛋白酶解穩(wěn)定性，因此在藥物研發(fā)中擁有優(yōu)秀的藥代動力學(xué)特性。值得一提的是，除了LAR本身，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了它的變體LAR-B。與原版相比，LAR-B多了一個環(huán)，形成了更穩(wěn)定的“雙套索”結(jié)構(gòu)，因此可能成為更有希望的候選藥物。
▲套索肽結(jié)構(gòu)示意（圖片來源：參考資料[1]）
接下來的研究揭示了LAR分子獨特的作用機(jī)制。與常見的抗菌肽不同，LAR不是通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜或改變細(xì)胞形態(tài)來滅菌，而是以膜電位依賴的方式進(jìn)入細(xì)胞，它們可以直接穿過膜而無需轉(zhuǎn)運蛋白，隨后在胞內(nèi)積累。LAR的靶點同樣有著獨到之處：它與細(xì)菌核糖體30S小亞基的特定位點結(jié)合。這個位點遠(yuǎn)離傳統(tǒng)抗生素的結(jié)合區(qū)域，因此減少了交叉耐藥的風(fēng)險。
LAR與特定位點結(jié)合后，通過雙重機(jī)制靶向蛋白質(zhì)的生產(chǎn)工廠——核糖體，實現(xiàn)了強(qiáng)效殺菌：一方面，LAR限制30S亞基的構(gòu)象變化，阻礙mRNA-tRNA復(fù)合體移動，導(dǎo)致翻譯延伸停滯，這種機(jī)制被稱作抑制移位；此外，LAR還會誘導(dǎo)錯誤編碼，通過與tRNA的磷酸基團(tuán)相互作用，增加氨基酸錯誤摻入的概率，導(dǎo)致核糖體產(chǎn)生錯誤的肽。
▲套索肽與嗜熱鏈球菌形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）
在體外實驗中，LAR對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和分歧桿菌均有效，表現(xiàn)出了廣譜抗菌性；耐藥性實驗也顯示，LAR的自發(fā)耐藥突變頻率極低，并且由于結(jié)合位點的特殊性，其不受常見耐藥機(jī)制的影響。
接下來的小鼠實驗檢驗了LAR的療效與安全性。鮑曼不動桿菌是一種革蘭氏陰性菌，在醫(yī)院中造成嚴(yán)重的感染。感染了鮑曼不動桿菌的小鼠，對照組在28小時內(nèi)全部死亡，而接受LAR注射的小鼠在實驗期間實現(xiàn)了100%存活。
由于LAR能夠殺死鮑曼不動桿菌，并且與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性、由于靶點突變而產(chǎn)生耐藥性的可能性都很低，因此這種分子有著光明的應(yīng)用前景，成為理想的先導(dǎo)化合物。為了實現(xiàn)成功的臨床開發(fā)，研究團(tuán)隊需要開發(fā)出優(yōu)化版的抗生素，使其對哺乳動物的毒性低，吸收、分布、代謝和排泄參數(shù)可接受。
值得一提的是，通過基因挖掘，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌都攜帶與lrc類似的基因簇，這或許提示我們：在自然界還有大量其他靶向核糖體的套索肽等待發(fā)掘。在后續(xù)探索中，或許科學(xué)家們將找到進(jìn)一步提高穩(wěn)定性與藥代動力學(xué)特性的分子，為解決全球性的AMR危機(jī)作出貢獻(xiàn)。
參考資料
[1] Jangra, M., Travin, D.Y., Aleksandrova, E.V. et al. A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7
[2] A breakthrough moment: McMaster researchers discover new class of antibiotics. Retrieved on Mar. 27 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1077998
[3] New antibiotic that kills drug-resistant bacteria discovered in technician’s garden. Retrieved on Mar. 27 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-00945-z
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