4月10日，Alzheon公布了Valiltramiprosate（ALZ-801）治療早期阿爾茨海默病（AD）患者的關(guān)鍵性III期APOLLOE4研究的結(jié)果。
Valiltramiprosate是Alzheon開(kāi)發(fā)的一種潛在first in class口服β淀粉樣蛋白（Aβ）聚集抑制劑，旨在阻斷與AD患者認(rèn)知能力下降有關(guān)的神經(jīng)毒性可溶性Aβ寡聚體的形成。該藥物是目前進(jìn)展最快的口服Aβ聚集抑制劑。
APOLLOE4研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=325），評(píng)估了Valiltramiprosate（265mg，每日2次）治療存在APOE4/4純合子基因型的早期AD患者的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)是患者AD評(píng)估量表-認(rèn)知功能子項(xiàng)（ADAS-Cog13）評(píng)分較基線的變化和治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生率、性質(zhì)及嚴(yán)重程度，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是患者臨床癡呆評(píng)定量表總和評(píng)分（CDR-SB）較基線的變化和阿姆斯特丹工具性日常生活能力量表（A-IADL）評(píng)分較基線的變化。
結(jié)果顯示，治療第78周，在總?cè)巳褐校撗芯课催_(dá)到主要終點(diǎn)（11%獲益，p=0.607）。
磁共振成像（MRI）掃描結(jié)果顯示，總?cè)巳旱哪X萎縮減慢，表明Valiltramiprosate具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。
在輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段（最早癥狀階段）AD亞組中，患者的ADAS-Cog13評(píng)分顯著下降（52%獲益，p=0.0041），并且CDR-SB評(píng)分和癡呆殘疾評(píng)估（DAD）評(píng)分的降低具有臨床意義。此外，該亞組患者的腦萎縮減緩效果更加顯著，海馬體體積、全腦皮質(zhì)厚度和全腦體積指標(biāo)獲益比例分別為26%（p=0.0042）、35%（p<0.0001）和22%（p=0.0267）。
安全性方面，未見(jiàn)報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，未發(fā)生死亡事件。兩組之間的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率相似（5% vs 8%）。最常見(jiàn)的TEAE是惡心、體重減輕、食欲下降和嘔吐。大多數(shù)惡心事件的程度輕微，并且在持續(xù)治療期間可耐受。不過(guò)， Valiltramiprosate組的退出率高于安慰劑組（ 19% vs 9%）。
此外， 未觀察到血管源性腦水腫（即ARIA-E）或微出血（即ARIA-H）風(fēng)險(xiǎn)升高。具體而言，Valiltramiprosate組和安慰劑組發(fā)生ARIA-E的比例均為3.4%（均無(wú)癥狀），發(fā)生ARIA-鐵質(zhì)沉積的比例分別為5%和6%，發(fā)生ARIA-H的比例分別為9%和14%。
羅切斯特大學(xué)AD護(hù)理、研究和教育項(xiàng)目主任Anton P. Porsteinsson博士表示：“這項(xiàng)研究對(duì)于存在APOE4/4基因型的MCI階段AD患者很重要，因?yàn)楫?dāng)前療法可能無(wú)法完全滿足其獨(dú)特需求。Valiltramiprosate提供了一種不同的方法——可口服，具有差異化機(jī)制，在淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游起作用，抑制與AD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的神經(jīng)毒性Aβ寡聚體的形成。APOLLOE4研究證明了Valiltramiprosate對(duì)MCI階段AD患者的認(rèn)知功能和功能影響，并且不會(huì)提高血管源性腦水腫的發(fā)生率?！?/p>
攜帶APOE4/4純合子基因型的人群是AD高危群體，其患病率是普通人群的8-12倍，并且迅速進(jìn)展至疾病晚期的可能性更高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，APOE4/4純合子基因型AD患者占AD總?cè)巳旱?5%。
Alzheon計(jì)劃未來(lái)在攜帶一個(gè)或不攜帶APOE4基因拷貝的AD患者中開(kāi)展治療性研究和預(yù)防性研究。
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