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這一結(jié)果將改寫指南？

整理：小凡

主動脈瓣狹窄（AS）是臨床上常見的瓣膜病之一，現(xiàn)階段對于有癥狀的重度AS，無癥狀但左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50%、運(yùn)動試驗(yàn)陽性或有其他開胸手術(shù)指征的AS患者，指南將主動脈瓣置換（AVR）作為I類推薦方案[1，2]。然而，對于無癥狀且LVEF正常的患者，指南則建議每6~12個月進(jìn)行臨床隨訪，這一策略未能充分考慮病情加速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及早期干預(yù)的潛在獲益。

在2025美國心臟病學(xué)會（ACC）年會上，來自范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Brian R. Lindman教授以口頭報(bào)告的形式公布了EARLY TAVR研究生物標(biāo)志物亞組分析結(jié)果（圖1）。早期干預(yù)有何獲益？在生物標(biāo)志物水平正常和升高的患者中，結(jié)果一樣嗎？讓我們隨著教授的講解一起看看。

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圖1：Brian R. Lindman教授作口頭報(bào)告

研究背景

既往研究顯示，對無癥狀重度AS患者實(shí)施早期外科AVR可顯著改善患者預(yù)后[3]。然而，這些研究存在樣本量少等局限性。因此，針對無癥狀重度AS患者是否應(yīng)采取早期AVR策略，仍缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù)。

隨著經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）技術(shù)的成熟和廣泛應(yīng)用，其微創(chuàng)、恢復(fù)快的優(yōu)勢為無癥狀重度AS患者治療提供了新的選擇。2024年發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志

N Engl J Med

越來越多的研究表明，左心室重構(gòu)或功能障礙是患者AVR術(shù)后心衰風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后不良的重要預(yù)測因素。而N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和高敏肌鈣蛋白（hs-cTnT）等生物標(biāo)志物水平升高與左心室重構(gòu)或功能障礙密切相關(guān)。指南也推薦，對于無癥狀、LVEF>55%且平板運(yùn)動試驗(yàn)正常的AS患者，若B型利鈉肽（BNP）>正常3倍（經(jīng)年齡和性別校正），考慮AVR是合理的（IIa類推薦）[2]。

基于此，EARLY TAVR研究團(tuán)隊(duì)對入組患者的NT-proBNP和hs-cTnT水平進(jìn)行深入分析，旨在探索這些生物標(biāo)志物是否有助于識別從早期AVR獲益更顯著的患者，研究同步發(fā)表在

Circulation

研究設(shè)計(jì)

該研究選取了無癥狀、年齡≥65歲、STS評分≤10%且LVEF≥50%的重度AS患者，按1:1隨機(jī)分至TAVR組或臨床監(jiān)測（CS）組（圖2）。

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圖2：研究設(shè)計(jì)

研究主要終點(diǎn)為全因死亡、卒中或非計(jì)劃性心血管住院的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括：全因死亡、卒中或心衰住院（HFH）；全因死亡或非計(jì)劃性心血管住院（包括6個月內(nèi)主動脈瓣介入/再介入）等。

研究共納入798名參與者（TAVR 414名，CS 384名），兩組參與者基線臨床特征和基線超聲心動圖特征詳見圖3。研究人員將NT-proBNP和hs-cTnT水平通過三分位數(shù)進(jìn)行劃分（NT-proBNP：1st Tertile 0.0~185.6pg/ml，2nd Tertile 187.4~461.1pg/ml，3rd Tertile 462.3~7509.0pg/ml；hs-cTnT：1st Tertile 0.0~11.6pg/ml，2nd Tertile 11.7~18.4pg/ml，3rd Tertile 18.5~135.9pg/ml），結(jié)果顯示，生物標(biāo)志物水平較高與年齡較大、STS評分較高以及腎功能較差存在關(guān)聯(lián)；在超聲心動圖特征方面，生物標(biāo)志物水平較高反映出AS嚴(yán)重程度更高、LVEF較低、整體縱向應(yīng)變受損更嚴(yán)重等。總之，生物標(biāo)志物水平較高提示心室重構(gòu)和功能障礙可能更為嚴(yán)重。

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圖3：參與者基線（上：臨床；下：超聲心動圖）特征

研究結(jié)果

研究中位隨訪3.8年，結(jié)果顯示，在意向治療（ITT）人群中，NT-proBNP和hs-cTnT水平越高，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率越高（圖4）。

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圖4：NT-proBNP和hs-cTnT水平越高，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率越高

在接下來的治療效果分析上，研究發(fā)現(xiàn)，無論NT-proBNP和hs-cTnT水平如何，早期TAVR治療獲益是一致的（圖5）。

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圖5：無論生物標(biāo)志物水平如何，早期TAVR治療獲益一致

再將NT-proBNP和hs-cTnT水平按正?；蛏哌M(jìn)行分組時(shí)（NT-proBNP升高定義為：年齡<75歲者≥125pg/ml，≥75歲者≥450pg/ml；hs-cTnT升高定義為：女性≥14pg/ml，男性≥22pg/ml），發(fā)現(xiàn)除hs-cTnT正常和升高兩組在HFH上有差異外，其余各組在早期治療獲益上也無顯著交互作用，但生物標(biāo)志物水平正常的患者可能相對獲益更明顯（圖6）。

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圖6：生物標(biāo)志物水平正?；蛏吒鹘M間早期TAVR治療獲益情況

最后，根據(jù)指南建議，以NT-proBNP是否超過正常值3倍進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，兩組在各項(xiàng)終點(diǎn)上均無顯著差異（圖7）。

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圖7：生物標(biāo)志物水平正?；蛏吒鹘M間早期TAVR治療獲益情況

最后，研究評估了生物標(biāo)志物水平是否能預(yù)測CS組中患者治療轉(zhuǎn)換時(shí)間。研究顯示，在CS組中，NT-proBNP水平與轉(zhuǎn)換時(shí)間存在一定關(guān)聯(lián)（p=0.04），這主要是由最低三分位組所驅(qū)動，該組與較長的延遲AVR時(shí)間相關(guān)。hs-cTnT水平與治療轉(zhuǎn)換時(shí)間無顯著關(guān)聯(lián)。

進(jìn)一步分析生物標(biāo)志物水平能否反映CS組患者轉(zhuǎn)為AVR時(shí)的疾病狀態(tài)，研究顯示，生物標(biāo)志物水平三分位數(shù)較高的患者在出現(xiàn)暈厥或紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅲ~Ⅳ時(shí)進(jìn)行了治療轉(zhuǎn)換。值得注意的是，在NT-proBNP和hs-cTnT的最低三分位組中，仍有約1/3的患者出現(xiàn)了急性瓣膜綜合征（圖8）。這強(qiáng)調(diào)了即使患者生物標(biāo)志物水平較低，臨床醫(yī)生也絕不能掉以輕心。

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圖8：生物標(biāo)志物水平對臨床監(jiān)測患者治療轉(zhuǎn)換的預(yù)測作用

Brian R. Lindman教授表示，EARLY TAVR研究結(jié)果提示，在無癥狀重度AS患者中，較高的生物標(biāo)志物水平與較高的心血管不良事件發(fā)生率相關(guān)。如預(yù)期所料，無論基線NT-proBNP與hs-cTnT水平如何，早期TAVR策略的獲益都是一致的。與指南推薦不同的是（BNP>正常值3倍），對于生物標(biāo)志物處于低/正常水平的患者，早期TAVR獲益反而高于生物標(biāo)志物升高的患者。

此外，基線生物標(biāo)志物水平并不能有效預(yù)測延遲AVR的轉(zhuǎn)換時(shí)間，也不能保證CS組患者避免急性或嚴(yán)重病情的出現(xiàn)。因此，單次NT-proBNP和hs-cTnT的測量在指導(dǎo)無癥狀重度AS患者TAVR時(shí)機(jī)方面的價(jià)值還比較有限，需要進(jìn)一步的研究來評估生物標(biāo)志物水平的動態(tài)變化是否能夠指導(dǎo)最佳的AVR時(shí)機(jī)。

總結(jié)

早期研究探索了無癥狀重度AS患者AVR的最佳時(shí)機(jī)，表明對這些患者早期及時(shí)干預(yù)優(yōu)于臨床監(jiān)測。EARLY TAVR研究的生物標(biāo)志物亞組分析進(jìn)一步強(qiáng)化了EARLY TAVR試驗(yàn)的主要結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)NT-proBNP或hs-cTnT水平升高時(shí)，患者事件發(fā)生率更高。而與現(xiàn)行指南推薦不同，生物標(biāo)志物水平處于低/正常范圍的患者，在早期干預(yù)中反而展現(xiàn)出更為明顯的相對獲益。這一發(fā)現(xiàn)為無癥狀重度AS患者的早期干預(yù)策略提供了新的思考。

參考文獻(xiàn)：

[1]Writing Committee Members; Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 2;77(4):e25-e197.

[2]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al; ESC/EACTS Scientific Document Group. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2022 Feb 12;43(7):561-632.

[3]Kang DH, Park SJ, Lee SA, et al. Early Surgery or Conservative Care for Asymptomatic Aortic Stenosis. N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):111-119.

[4]Généreux P, Schwartz A, Oldemeyer JB, et al; EARLY TAVR Trial Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Replacement for Asymptomatic Severe Aortic Stenosis. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):217-227.

[5]Lindman BR, Pibarot P, Schwartz A, et al; EARLY TAVR Trial Executive Committee and Study Investigators. Cardiac Biomarkers in Patients with Asymptomatic Severe Aortic Stenosis: Analysis from the EARLY TAVR Trial. Circulation. 2025 Mar 31.

責(zé)任編輯：銀子

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