適應(yīng)性免疫系統(tǒng)針對不同病原體的生活方式發(fā)展出了多種多樣的應(yīng)對機(jī)制。淋巴細(xì)胞能夠識別感染性病原體的特定結(jié)構(gòu)（抗原），這在大多數(shù)情況下會導(dǎo)致這些病原體被清除，并提供終身防止再次感染的保護(hù)。由B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可以結(jié)合游離的抗原，因此主要針對胞外病原體及其毒素產(chǎn)物。相反，胞內(nèi)病原體或腫瘤細(xì)胞的抗原必須經(jīng)過處理并以MHC分子為背景呈遞給T細(xì)胞的抗原受體（即T細(xì)胞受體，TCR）進(jìn)行識別。
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細(xì)胞毒性T細(xì)胞
細(xì)胞免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞可以通過其表面分子CD4和CD8的表達(dá)來區(qū)分。CD4+ T細(xì)胞，也稱為T輔助細(xì)胞，激活巨噬細(xì)胞（Th1細(xì)胞）或B細(xì)胞（Th2細(xì)胞），這些細(xì)胞通過MHC II分子呈遞相應(yīng)的抗原，并使它們能夠?qū)垢腥尽３薚h1和Th2細(xì)胞外，還發(fā)現(xiàn)了一種產(chǎn)生IL-17的第三類T輔助細(xì)胞。這種所謂的Th17細(xì)胞表現(xiàn)出與Th1和Th2細(xì)胞不同的效應(yīng)功能，因此被認(rèn)為可以清除Th1和Th2細(xì)胞無法充分處理的病原體。此外，Th17細(xì)胞是強(qiáng)有力的組織炎癥誘導(dǎo)者，并且已被證明參與了許多實驗性自身免疫疾病和人類炎癥狀況。另一方面，控制細(xì)胞內(nèi)病原體或腫瘤依賴于CD8+ T細(xì)胞與呈遞抗原的細(xì)胞之間的直接相互作用。在遇到抗原后，幼稚的CD8+ T細(xì)胞增殖并分化為效應(yīng)細(xì)胞，即細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。在CD8+ T細(xì)胞和靶細(xì)胞的接觸區(qū)域，T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的表面分子聚集形成一個高度有序的界面，稱為免疫突觸。在此過程中，表面受體分隔成三個同心區(qū)室：中央、外周和遠(yuǎn)端超分子活化復(fù)合物（SMACs）。在遠(yuǎn)端SMAC中發(fā)生肌動蛋白積累，在外周SMAC中，T細(xì)胞上的非特異性粘附分子LFA-1與靶細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子（ICAM）結(jié)合（圖1.1）。然而，TCR信號傳導(dǎo)的主要部位被認(rèn)為位于中央SMAC（cSMAC），因為在該區(qū)域富集了TCR及其相關(guān)信號傳導(dǎo)蛋白，包括TCRζ、Lck、Zap-70和PKCθ。
●圖1.1 免疫突觸的組成：CTL與靶細(xì)胞接觸區(qū)域的Z截面示意圖從側(cè)面（上圖）和頂視圖展示，附有參與分子的環(huán)狀組裝圖（下圖）。
信號傳導(dǎo)發(fā)生后，肌動蛋白和微管細(xì)胞骨架向突觸極化是細(xì)胞毒性的關(guān)鍵步驟，因為效應(yīng)分子的釋放集中在與靶細(xì)胞接觸的部位。極化由接觸點處的肌動蛋白細(xì)胞骨架局部重組啟動，這進(jìn)而導(dǎo)致微管組織中心（MTOC）和高爾基體（GA）的重新定向。來自高爾基體的溶酶體顆粒特異性地遷移到MTOC，而MTOC始終與質(zhì)膜在cSMAC處接觸。形成分泌區(qū)域后，顆粒中包含的細(xì)胞毒性效應(yīng)分子隨后在質(zhì)膜上釋放，啟動所謂的“致命打擊”。
這些細(xì)胞毒性效應(yīng)分子之一是穿孔素，它在靶細(xì)胞膜上聚合形成孔洞。水和鹽可以通過這些孔洞進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性裂解。然而，為了有效殺死細(xì)胞，另一類稱為顆粒酶的細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)是必需的。顆粒酶屬于絲氨酸蛋白酶家族，通過穿孔素形成的孔洞進(jìn)入靶細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。除了穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性外，還存在一種不依賴于穿孔素的T細(xì)胞細(xì)胞毒性機(jī)制。例如，跨膜受體Fas配體（CD95L）也從裂解顆粒中釋放出來，通過與靶細(xì)胞上的Fas（CD95）結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也有助于宿主防御。IFNγ抑制病毒復(fù)制并激活其他免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，并將它們招募到感染部位。腫瘤壞死因子α和β (TNFα和TNFβ) 與IFNγ協(xié)同作用，通過結(jié)合表面受體TNFR-I來激活巨噬細(xì)胞或殺死細(xì)胞。
在清除病原體后，大多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞迅速死亡，以防止免疫系統(tǒng)被大量“無用”的細(xì)胞過載。然而，一小部分T細(xì)胞存活下來，成為持久的記憶T細(xì)胞，在沒有抗原的情況下持續(xù)存在。在二次感染時，記憶T細(xì)胞在遇到抗原后立即被激活，并伴隨特異性T細(xì)胞的快速增殖，從而防止病原體的新一輪擴(kuò)展。已報道兩種可以通過不同表面標(biāo)志物區(qū)別的記憶T細(xì)胞亞群。中央記憶T細(xì)胞（TCM）表現(xiàn)出高表達(dá)淋巴歸巢受體CCR7和CD62L，而效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）則這兩種受體的表達(dá)較低。TCM被認(rèn)為對持久的保護(hù)性免疫至關(guān)重要，因為它們在再感染后表現(xiàn)出高的增殖潛力。然而，TCM向效應(yīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化往往不夠迅速，尤其是在面對像李斯特菌這樣的快速增殖病原體時。因此，為了對快速增殖的病原體提供即時的保護(hù)能力，必須有足夠的TEM存在于感染部位。為了解不同T細(xì)胞記憶亞群是否有一個共同的祖細(xì)胞或獨立發(fā)展，研究人員將一個單一的、幼稚的抗原特異性CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，隨后進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)。這導(dǎo)致了克隆擴(kuò)增并發(fā)展出效應(yīng)T細(xì)胞和中央記憶T細(xì)胞亞群，揭示了單個幼稚T細(xì)胞作為共同祖細(xì)胞。
總之，細(xì)胞毒性T細(xì)胞能夠特異性識別感染或異常細(xì)胞，并能夠高效且有方向性地殺死它們，而不會對未感染的細(xì)胞造成損害。持久的記憶T細(xì)胞能夠在再次受到相同病原體挑戰(zhàn)時提供保護(hù)。然而，效應(yīng)功能的前提是TCR與其配體（負(fù)載肽段的MHC復(fù)合物）成功結(jié)合。
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TCR配體相互作用
T細(xì)胞如何識別抗原并參與免疫反應(yīng)的問題一直是免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)歷史中不同理論和討論的基礎(chǔ)。在證明來自胸腺的細(xì)胞（稱為T細(xì)胞）提高了B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的效率后，人們認(rèn)為T細(xì)胞通過與B細(xì)胞的協(xié)同作用來發(fā)揮作用，即T細(xì)胞識別抗原的一個決定簇，然后幫助B細(xì)胞針對同一分子的第二個決定簇產(chǎn)生抗體。然而，這種觀點未能解釋MHC的作用，而MHC已被確定為負(fù)責(zé)對移植物或腫瘤的免疫反應(yīng)。此外，實驗表明T細(xì)胞識別的是與細(xì)胞相關(guān)的抗原，而不是可溶性抗原。1974年，Zinkernagel和Doherty通過細(xì)胞裂解實驗取得了對T細(xì)胞抗原識別理解上的突破。他們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞只有在與靶細(xì)胞共享至少一組H-2抗原特異性的情況下，才能在體外裂解感染的細(xì)胞。這使他們得出結(jié)論：T細(xì)胞必須同時識別抗原和MHC分子，因為“只有在這種情況下，才能實現(xiàn)必要的接觸親密性”。1981年，通過一個雙TCR T細(xì)胞雜交實驗進(jìn)一步澄清了是否兩個不同的T細(xì)胞抗原受體參與識別，或者一個單一的受體結(jié)合抗原和MHC。攜帶兩個TCR的T細(xì)胞，分別針對兩種不同的抗原-MHC組合（抗原a + MHC A和抗原b + MHC B），無法與混合組合（抗原a + MHC B和抗原b + MHC A）發(fā)生反應(yīng)，這表明單個TCR必須對特定的抗原和MHC組合作出反應(yīng)。自1996年首次發(fā)表TCR的晶體結(jié)構(gòu)以來，TCR和MHC的結(jié)構(gòu)及其分子相互作用已得到了詳細(xì)研究。
TCR結(jié)構(gòu)
在第一個晶體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)之前，序列分析預(yù)測TCR將類似于抗體分子的膜結(jié)合Fab片段。X射線晶體學(xué)分析隨后證實TCR和Fab片段的結(jié)構(gòu)具有多個共同特征。TCR由兩條不同的跨膜肽鏈組成，即TCRα鏈和TCRβ鏈，這兩條鏈通過二硫鍵連接。兩條鏈均包含一個可變（V）區(qū)和一個恒定（C）區(qū)，這些區(qū)域分別與免疫球蛋白的V區(qū)和C區(qū)顯示出同源性（圖1.2）。然而，TCRα鏈的C區(qū)有一個不尋常的折疊模式。與抗體或Cβ區(qū)中的β片層三明治結(jié)構(gòu)不同，其中二硫鍵連接兩個β片層，TCRα鏈中的二硫鍵形成螺旋結(jié)構(gòu)，這與其他任何類似免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)都不同。在C區(qū)旁邊是一個含有半胱氨酸殘基的短鉸鏈區(qū)，該殘基形成α鏈和β鏈之間的二硫鍵。最終，每條鏈通過疏水性跨膜區(qū)穿過脂質(zhì)雙層，并以一個短的胞質(zhì)尾結(jié)束。不同尋常的是，跨膜區(qū)中含有帶正電荷的氨基酸，這些氨基酸與不變信號鏈CD3和ξ的跨膜區(qū)相互作用，從而形成TCR復(fù)合物。
●圖1.2 αβTCR的結(jié)構(gòu)：(a) 不同TCR結(jié)構(gòu)域的示意圖和 (b) 以2.5?分辨率解析的αβTCR的晶體結(jié)構(gòu)。CDR環(huán)由數(shù)字1-3表示。
α鏈和β鏈的V區(qū)類似于抗體配對，形成不同TCR之間高度可變的區(qū)域。每條鏈包含三個高變環(huán)，稱為互補決定區(qū)（CDR），這些環(huán)位于相對平坦的頂部并構(gòu)成抗原結(jié)合位點。TCR庫的多樣性是通過T細(xì)胞成熟過程中α鏈和β鏈多個基因片段的體細(xì)胞重組生成的。人類α鏈和β鏈的CDR1和CDR2由42個Vα基因和46個Vβ基因編碼，而CDR3則在α鏈的V-和J-基因片段連接后組裝，或在β鏈的V-、D-和J-基因片段連接后組裝。除了不同基因片段的組合外，多樣性還通過在連接反應(yīng)中插入P-和N-核苷酸增強(qiáng)。因此，CDR3區(qū)域表現(xiàn)出最高的多樣性。這與結(jié)構(gòu)模型一致，即高度可變的CDR3與（同樣高度可變的）肽結(jié)合，而相對不太可變的CDR1和CDR2與相對不太可變的MHC分子結(jié)合。
MHC結(jié)構(gòu)
主要組織相容性復(fù)合體（MHC）最初是在小鼠中被確定為負(fù)責(zé)移植接受或排斥的基因位點。在近交系小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，單個基因位點的差異會導(dǎo)致皮膚移植的快速排斥，因此這些基因被稱為“組織相容性基因”。多個緊密連鎖且高度多態(tài)性的基因被證明是組織相容性的主要決定因素，并被概括為主要組織相容性復(fù)合體?？梢詤^(qū)分兩類MHC，它們表達(dá)在不同的細(xì)胞類型上，并結(jié)合不同類型的肽段。
MHC I類分子表達(dá)在所有體細(xì)胞上，將胞質(zhì)中降解的蛋白質(zhì)衍生的肽段呈遞給 CD8+ T細(xì)胞。外來胞質(zhì)蛋白來源于胞內(nèi)細(xì)菌或病毒，MHC負(fù)載肽段的識別會導(dǎo)致感染細(xì)胞被殺傷。MHC II類分子表達(dá)在更有限的細(xì)胞亞群上，主要是與CD4+ T細(xì)胞相互作用的抗原提呈細(xì)胞。與MHC I類分子不同，它們結(jié)合來自胞外抗原的肽段，例如被巨噬細(xì)胞吞噬的抗原。CD4+ T細(xì)胞的識別會激活B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。除了上述經(jīng)典的MHC分子，其表現(xiàn)出高度多態(tài)性分布外，還存在多態(tài)性變異較少的非經(jīng)典MHC。
人類MHC I類分子由一個跨膜的重鏈糖蛋白組成，該糖蛋白大約為44kD，一個可溶性蛋白為16kD，稱為β2-微球蛋白（β2m），以及一個由胞質(zhì)蛋白衍生的8-10個氨基酸殘基組成的肽段。抗原肽的結(jié)合位點由重鏈中的兩個α螺旋，即α1和α2結(jié)構(gòu)域，構(gòu)成一個溶劑暴露的溝槽。α3結(jié)構(gòu)域位于α1和α2之下，并通過其跨膜區(qū)域?qū)⒅劓溸B接到質(zhì)膜。β2m與MHC的結(jié)合是通過非共價鍵與重鏈結(jié)合實現(xiàn)的。研究表明，肽段與結(jié)合溝槽的結(jié)合對于維持MHC I類分子的穩(wěn)定組裝至關(guān)重要，這是特異性TCR識別的必要條件。
TCR和pMHC的分子相互作用
TCR與其對應(yīng)的肽-MHC（pMHC）配體之間的相互作用對于不同類型的細(xì)胞間接觸至關(guān)重要。如前所述，TCR與pMHC的結(jié)合是啟動T細(xì)胞效應(yīng)功能的重要步驟。此外，在胸腺中T細(xì)胞發(fā)育過程中，TCR/pMHC相互作用通過正選擇和負(fù)選擇決定了TCR庫的構(gòu)成。在外周，TCR與pMHC的接觸對于維持T細(xì)胞存活是必需的。晶體學(xué)研究揭示了TCR/p/MHC復(fù)合物的精確結(jié)構(gòu)，并闡明了病毒抗原識別、激動劑和拮抗劑配體識別以及移植物排斥中的異反應(yīng)性機(jī)制等原理。在1996年首次解析出αβ TCR與其對應(yīng)pMHC配體的晶體結(jié)構(gòu)后，已生成了相當(dāng)數(shù)量的I類和II類TCR/pMHC復(fù)合物數(shù)據(jù)庫。
不同TCR與pMHC I或pMHC II結(jié)合時，TCR/pMHC的方向顯示出輕微的變化，TCR以45°到80°的角度位于pMHC表面之上。方向的差異取決于全局參數(shù)，如TCR在pMHC表面上的扭轉(zhuǎn)、傾斜和位移，Vα和Vβ結(jié)構(gòu)域之間的不同角度以及CDR環(huán)的構(gòu)象和長度。然而，小鼠和人類的TCR/pMHC復(fù)合物都具有一種共同的對接模式。TCR的Vα結(jié)構(gòu)域總是位于抗原肽的N端附近，而Vβ結(jié)構(gòu)域則靠近肽的C端。這導(dǎo)致TCR在pMHC表面上呈對角線方向。對角線方向顯然用于在MHC的反平行α螺旋的N端區(qū)域之間產(chǎn)生距離，這些區(qū)域代表了pMHC表面的最高點。由于TCR表面相對平坦，MHC α螺旋之間的這些高點的結(jié)合使得TCR和pMHC之間能夠形成較大的界面。圖1.3展示了假設(shè)的αβ TCR/pMHC/CD3εδ/CD3εγ/CD8復(fù)合物結(jié)構(gòu)。TCR α鏈和β鏈的CDR2區(qū)域僅與MHC分子接觸，而CDR1和CDR3環(huán)則同時與MHC分子和肽結(jié)合。由于CDR3環(huán)表現(xiàn)出最高的多樣性，因此早就懷疑它會與pMHC復(fù)合物中最具多樣性的部分——抗原肽結(jié)合。后來這一點在大多數(shù)結(jié)構(gòu)中得到了驗證，其中位于中心的CDR3環(huán)主導(dǎo)了與pMHC復(fù)合物的相互作用。
●圖1.3 假設(shè)的TCR/pMHC/CD3εδ/CD3εγ/CD8復(fù)合體：TCR/pMHC-CD8αα和假定的CD8αβ相互作用是通過疊加兩個結(jié)構(gòu)建模的，即HLA-A2/CD8αα復(fù)合體和TCR A6/HLA-A2/Tax P6A復(fù)合體在其MHC殘基α1180上，其中TCR（綠色），MHC（深藍(lán)色），肽（紅色）和CD8（黃色和橙色）。CD3εδ（粉紅色和藍(lán)色）和CD3εγ（金色和藍(lán)色）顯示在圖的頂部對接，共同的ε鏈為藍(lán)色。線條用于描繪連接不同亞基到TCR細(xì)胞膜（頂部，綠色）或抗原呈遞細(xì)胞膜（底部，棕色）的系繩。
即使在pMHC表面存在已知的TCR足跡，也無法預(yù)測實際接觸的是哪些氨基酸。從TCR/pMHC復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)中得知，有31個氨基酸可能是潛在的結(jié)合伙伴。然而，在每個單獨的復(fù)合物中，實際上只有大約一半?yún)⑴c了相互作用，并且即使在同一pMHC分子與不同TCR之間的接觸中，這種模式也只保留了一個共同的氨基酸。這種效應(yīng)是由TCR相對于pMHC復(fù)合物的不同取向引起的。目前，根據(jù)TCR和pMHC復(fù)合物的序列來預(yù)測這些全局參數(shù)或結(jié)合細(xì)節(jié)是不容易的，盡管在不同結(jié)構(gòu)之間已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了共同特征。
MHC復(fù)合物中存在保守殘基，但TCR的結(jié)合并不保守，這一表觀矛盾促使了不同假說的發(fā)展。組合機(jī)制理論認(rèn)為，不同的TCR接觸不同的MHC亞集，因為存在許多不同的保守MHC殘基和許多編碼TCR的不同基因。然而，即使具有相同CDR1和CDR2環(huán)的TCR也被證明與MHC分子有不同的相互作用。另一種理論提出，在TCR和MHC共同進(jìn)化過程中，選擇了一部分能夠進(jìn)行信號傳導(dǎo)的TCR。任何啟動信號傳導(dǎo)所需的結(jié)合模式都會被保留，而不論氨基酸序列如何。有研究者證明，TCR必須與MHC側(cè)鏈上的某些“熱點”相互作用，以逃脫胸腺中的陰性選擇。此外，一些pMHC殘基對TCR特異性有貢獻(xiàn)，即使這些側(cè)鏈并未對結(jié)合親和力產(chǎn)生影響。這些“中斷側(cè)鏈”提示了為什么TCR傾向于在給定的pMHC位置結(jié)合特定的氨基酸。
TCR對外源抗原的識別僅限于整個肽段的大約1/3，因為MHC結(jié)合的肽段其他部分被掩埋，無法與TCR接觸。在某些情況下，TCR在一個相對平坦的表面上與肽側(cè)鏈接觸。在其他情況下，肽的殘基被TCR中的一個中央腔所包圍，該腔由Vα和Vβ鏈的CDR3環(huán)構(gòu)成。由于TCR與抗原肽之間的接觸點有限，交叉反應(yīng)性可能通過同一個TCR結(jié)合到同一MHC上的不同肽而發(fā)生。使用改變的肽配體（APL），即具有單個氨基酸替換的肽，測試了其對信號傳導(dǎo)結(jié)果的影響。研究表明，即使是在不直接參與TCR結(jié)合的氨基酸中，肽序列的微小變化也可能將一個強(qiáng)激動劑pMHC配體轉(zhuǎn)變?yōu)槿跫觿┗蛏踔赁卓箘Ｔ?個TCR/APL/MHC復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究中觀察到了TCR/肽界面的微小結(jié)構(gòu)變化，也稱為誘導(dǎo)契合。這些變化對外部TCR表面沒有影響，且結(jié)構(gòu)重排的程度與信號傳導(dǎo)結(jié)果之間無法建立關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果支持了以下建議：TCR結(jié)合的緊密性和持續(xù)時間，而不是TCR/pMHC復(fù)合物中的不同構(gòu)象，決定了不同的信號傳導(dǎo)結(jié)果。
如前文所述，表達(dá)外源MHC分子的移植細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)迅速排斥。這種反應(yīng)由異反應(yīng)性T細(xì)胞執(zhí)行，即識別外源MHC的T細(xì)胞。值得注意的是，高達(dá)10%的外周T細(xì)胞參與此類異反應(yīng)，這一比例與大約1%的外周T細(xì)胞對病毒挑戰(zhàn)的正常反應(yīng)相比，顯得非常顯著。為了解釋這種高反應(yīng)性，提出了兩種模型。一種解釋是TCR在異反應(yīng)中主要結(jié)合異體MHC分子的多態(tài)性和保守殘基。另一種模型則認(rèn)為，由于異體MHC能夠結(jié)合新的自身肽組合，因此會產(chǎn)生許多新的自身肽MHC配體。由于異體MHC在胸腺選擇過程中不存在，T細(xì)胞不會因這些新復(fù)合物的負(fù)選擇而被消除。TCR與異體MHC結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)顯示，TCR同時結(jié)合肽和MHC復(fù)合物，從而支持第二種模型。其他模型也支持這樣的結(jié)論，即異體識別的原則與其他TCR反應(yīng)相似，招募的T細(xì)胞頻率較高只是因為產(chǎn)生了新的肽/異體MHC復(fù)合物。
TCR復(fù)合體的組裝
除了TCR與其對應(yīng)的pMHC配體之間的相互作用外，還有幾項其他相互作用共同組裝免疫突觸。通過TCR、其共受體CD4或CD8以及額外的信號分子如CD3之間的相互作用，初始化了一個具有信號傳導(dǎo)能力的復(fù)合物。下文將總結(jié)目前對CD3和CD8在CD8+ T細(xì)胞的TCR-配體相互作用中所起作用的認(rèn)識。
TCR能夠識別并結(jié)合其pMHC配體，但不能向細(xì)胞傳遞信號。為了實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，αβ TCR鏈與6個輔助鏈相關(guān)聯(lián)，這些輔助鏈稱為CD3信號模塊。δ、ε、γ和ζ亞基通過非共價鍵結(jié)合形成ζζ同源二聚體以及異源二聚體CD3εδ和CD3εγ。每個CD3鏈包含一個ITAM（免疫受體酪氨酸激活基序），每個ζ鏈包含三個ITAM，用于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。據(jù)認(rèn)為，CD3ε亞基的構(gòu)象變化對于早期TCR信號事件至關(guān)重要。此外，αβ TCR的正常發(fā)育及其在細(xì)胞表面的穩(wěn)定表達(dá)依賴于CD3成分的存在。圖1.3展示了假設(shè)的αβ TCR/pMHC/CD3εδ/CD3εγ/CD8復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
CD8共受體與pMHC復(fù)合物的相互作用是細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵步驟。細(xì)胞表面表達(dá)的CD8可以組裝成同源二聚體CD8αα或異源二聚體CD8αβ。CD8αα與pMHC復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示，CD8同源二聚體以類似抗體的方式結(jié)合到MHC分子的α3結(jié)構(gòu)域。確定CD8αβ異源二聚體的晶體結(jié)構(gòu)被證明更為困難。小鼠CD8αα和CD8αβ的Ig樣結(jié)構(gòu)域在大小、形狀和pMHC I結(jié)合區(qū)域的靜電勢方面相似，表明這兩種CD8變體與pMHC I的相互作用相似。然而，盡管結(jié)構(gòu)相似，CD8αα和CD8αβ在組織分布、配體特異性和抗原提呈效率方面表現(xiàn)出顯著差異。CD8αα廣泛表達(dá)，包括αβ TCR+和γδ TCR+腸淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC細(xì)胞，而CD8αβ主要表達(dá)在αβ TCR+ T細(xì)胞表面，可被視為真正的αβ TCR共受體。CD8αβ對早期T細(xì)胞激活的增強(qiáng)作用通過不同的機(jī)制介導(dǎo)：① CD8αβ將TCR定位到被認(rèn)為有利于TCR信號傳導(dǎo)的膜域；② 它招募必需的信號分子到TCR/CD3/ζ復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)位點；③ 它在細(xì)胞表面穩(wěn)定TCR-pMHC相互作用約十倍。此外，研究表明CD8影響TCR-pMHC結(jié)合的結(jié)合速率（kon）和解離速率（koff）。研究顯示這些動力學(xué)參數(shù)決定了抗原結(jié)合在功能水平上的后果，也稱為T細(xì)胞親和力。
下期全面認(rèn)識T細(xì)胞親和力。
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