中樞神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷會導(dǎo)致人體出現(xiàn)一系列嚴(yán)重功能障礙，最終可能導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重降低甚至死亡。盡管脊髓損傷（SCI）或創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的患病率很高，并且開發(fā)神經(jīng)保護劑的嘗試也很多，但SCI或TBI藥物治療的臨床試驗結(jié)果未能盡如人意?；钚怨δ茈淖越M裝材料設(shè)計能夠復(fù)制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的強大生物功能，在組織損傷修復(fù)領(lǐng)域具有重大前景。然而序列的可設(shè)計性潛力仍有巨大的探索及提升空間，開發(fā)具有低免疫原性、高生物活性的肽基生物材料具有重要意義。同時，氨基酸、多肽以及多肽組裝的超分子結(jié)構(gòu)的多層級手性在其生物功能或免疫效應(yīng)中的影響至關(guān)重要。
國科溫州研究院周云龍、陳利民、周曉林團隊將用于發(fā)揮仿生ECM活性的膠原蛋白水解肽序列自組裝成具有手性結(jié)構(gòu)的超分子水凝膠（FFFKTTKS/fffkttks）。FFFKTTKS（L型）和fffkttks（D型）超分子水凝膠表現(xiàn)出一致的力學(xué)性質(zhì)、孔隙率和超分子螺旋結(jié)構(gòu)，僅超分子納米纖維螺旋方向相反。FFFKTTKS和fffkttks水凝膠同樣促進(jìn)了ECM相關(guān)基因的表達(dá)，并調(diào)節(jié)了神經(jīng)細(xì)胞粘附、神經(jīng)元分化和突觸再生。值得注意的是，在脊髓損傷動物模型中，與fffkttks相比FFFKTTKS水凝膠顯示出更優(yōu)的神經(jīng)元再生和運動功能恢復(fù)。進(jìn)一步的研究表明， FFFKTTKS水凝膠免疫反應(yīng)溫和，并表現(xiàn)出適度的抗炎特性。相比之下，fffkttks水凝膠引發(fā)了強烈的免疫反應(yīng)，在體內(nèi)激活了小膠質(zhì)細(xì)胞中的TNF通路。這些研究強調(diào)了特定肽序列的納米級手性超結(jié)構(gòu)可以有效地調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和神經(jīng)再生，可為基于肽的合成ECM的合理設(shè)計提供關(guān)鍵的見解。相關(guān)工作“Nervous System Repair and Immunity: Chiral Effects of Biomimetic Self-assembled Neuropeptide Hydrogels”發(fā)表于最新一期的《Advanced Functional Materials》。
手性超分子水凝膠的設(shè)計及材料表征
原子力顯微鏡及透射電鏡觀察可見FFFKTTKS和fffkttk分別自組裝成左旋和右旋的直徑約為13 nm，節(jié)距約為15 nm螺旋納米纖維。流變分析及水凝膠孔隙結(jié)構(gòu)觀察可見FFFKTTKS水凝膠和fffkttks水凝膠具有相似的力學(xué)性能和孔隙。
手性超分子水凝膠仿生細(xì)胞外基質(zhì)功能
轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及神經(jīng)元突觸再生實驗、神經(jīng)干細(xì)胞分化實驗發(fā)現(xiàn)FFFKTTKS超分子水凝膠和fffkttks超分子水凝膠均可以促進(jìn)ECM相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、分化和再生。并且不同手性的超分子結(jié)構(gòu)在神經(jīng)細(xì)胞粘附、NSCs分化以及神經(jīng)元突觸和棘突再生方面沒有差異。作者認(rèn)為FFFKTTKS和fffkttks超分子水凝膠的仿生ECM功能主要是基于其含有的活性序列KTTKS/kttks的黏附功能，且分子手性及超分子手性并未導(dǎo)致功能差異。
FFFKTTKS/fffkttks水凝膠的超分子手性差異引發(fā)不同的免疫反應(yīng)
小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測、TNF信號通路阻斷實驗證明fffkttks水凝膠通過手性超分子結(jié)構(gòu)激活TNF通路，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化并引發(fā)炎癥。相比之下，F(xiàn)FFKTTKS水凝膠沒有引起類似的反應(yīng)。推測動物模型實驗中脊髓組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞被fffkttks超分子激活，TNF信號通路活化，引發(fā)劇烈免疫反應(yīng)，導(dǎo)致脊髓損傷加劇。而FFFKTTKS超分子水凝膠免疫反應(yīng)溫和，在脊髓損傷部位發(fā)揮仿生ECM功能，促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)。
總結(jié)：作者將仿生ECM活性序列以及分子手性、超分子手性結(jié)構(gòu)整合到自組裝肽系統(tǒng)中，證明了功能性肽自組裝系統(tǒng)在修復(fù)中樞神經(jīng)損傷方面具有巨大潛力，并且深入研究了多肽以及多肽組裝的超分子結(jié)構(gòu)的多層級手性在可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的免疫及神經(jīng)修復(fù)中的生物學(xué)效應(yīng)。這項工作將有助于推進(jìn)合成肽超分子組裝系統(tǒng)作為神經(jīng)修復(fù)和再生應(yīng)用的發(fā)展。同時，作者認(rèn)為引入各種活性序列、不同結(jié)構(gòu)的超分子組裝體、更豐富的神經(jīng)損傷動物模型以及3D培養(yǎng)系統(tǒng)是未來研究的方向，以便探索手性層級生物學(xué)效應(yīng)的普適性規(guī)律。
Adv. Funct. Mater. 2025, 2503576. DOI: 10.1002/adfm.202503576
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