IT之家 4 月 21 日消息，肝臟是人體代謝的核心器官，負責將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖、儲存脂肪以及分解毒素等重要功能。然而，全球超過三分之一的人口被認為受到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）等肝臟疾病的影響，這些疾病會隨著病情進展而危及肝臟的關(guān)鍵功能。
肝細胞類器官（肝臟的微型三維模型）在加速藥物開發(fā)和推進再生療法方面具有巨大潛力。在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究中，慶應(yīng)義塾大學(xué)的研究人員公布了一種方法，可以在短短 3 至 4 周內(nèi)將這些難以培養(yǎng)的類器官增殖一百萬倍，同時保持關(guān)鍵的肝臟功能?！斑@些類器官可能是實驗室中最接近肝臟及其多功能性的代表，”慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的資深作者 Toshiro Sato 授說。
據(jù)IT之家了解，盡管類器官旨在模擬人類器官，但肝臟復(fù)雜的功能以及其所需的能量，使得研究人員難以培育出能夠增殖并完全發(fā)揮功能的肝臟類器官。Sato 教授指出，當在實驗室環(huán)境中優(yōu)先考慮細胞的生長和存活時，肝臟的主要細胞 —— 肝細胞，最終會轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃朴谀懝芗毎募毎?。肝細胞的功能最多只能維持 1 至 2 周。
慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊，由 Ryo Igarashi 和 Mayumi Oda 領(lǐng)導(dǎo)，從患者體內(nèi)直接獲取冷凍保存的成人肝細胞，并從中生成了肝細胞類器官。通過使用一種名為白血病抑制因子（Oncostatin M）的信號蛋白進行處理，類器官實現(xiàn)了百萬倍的增殖，而以往的研究中細胞生長緩慢。這些類器官能夠持續(xù)生長三個月，并在半年內(nèi)保持分化能力。
研究人員還使用調(diào)節(jié)肝細胞功能的激素，開發(fā)了一種新的誘導(dǎo)分化方法。通過這種方法分化后，類器官開始展現(xiàn)出肝臟的所有主要功能，包括產(chǎn)生葡萄糖、尿素、膽酸、膽固醇和甘油三酯等化合物。其中，一些化合物的分泌水平，如用于維持血液滲透壓平衡的白蛋白，超過了以往的研究，達到了與人體肝細胞相當?shù)乃?。此外，類器官還形成了允許膽酸通過的小型管道網(wǎng)絡(luò)。
Sato教授表示，發(fā)現(xiàn)白血病抑制因子在類器官發(fā)育中的作用是一個關(guān)鍵突破?！拔覀冎恢郎贁?shù)幾種分子能夠解鎖干細胞生長為類器官并增殖的潛力，而這是一個全新的發(fā)現(xiàn)，為研究人員一直難以創(chuàng)建的新型類器官開辟了機會?！?/p>
研究團隊將人類肝細胞類器官移植到免疫系統(tǒng)受損且肝臟功能異常的小鼠體內(nèi)，這些細胞最終取代了小鼠自身的肝細胞并恢復(fù)了肝臟功能。這一成果對肝臟再生具有深遠意義。肝臟是移植需求最為迫切的器官之一，但由于其在獲取后會迅速降解，必須在短時間內(nèi)進行移植，因此供體極為有限。盡管有嘗試提取并冷凍肝細胞以供后續(xù)移植的項目，但成功率較低。
Sato教授認為，將冷凍細胞轉(zhuǎn)化為類器官可能會重新激活它們的增殖能力，從而使其成為再生療法的更好材料。“我們的研究表明，肝臟類器官移植在小鼠中可以成功，但要再生人類肝臟，類器官的生長需要擴大到數(shù)十億甚至數(shù)千億，因為人體比小鼠大得多?！彼赋觯叭绻@一方法得以實現(xiàn)，將為等待移植的患者帶來變革?！?/p>
在不久的將來，這項研究有助于通過降低毒性測試成本，來簡化肝臟疾病的藥物開發(fā)流程。由于不同物種的肝臟存在顯著差異，制藥行業(yè)通常使用直接從供體中獲取的人類肝細胞。然而，這些肝細胞在幾天內(nèi)就會失去功能，且每瓶成本高達 10 萬至 30 萬日元（IT之家注：現(xiàn)匯率約合 5146 至 15439 元人民幣）。此外，一批肝細胞的存活能力和功能存在很大差異。相比之下，肝細胞類器官作為研究材料更加穩(wěn)定。
類器官還為肝臟疾病提供了更好的模型。在這項研究中，類器官能夠自行生成脂質(zhì)，而在用治療 MASLD 的藥物處理后，這些脂質(zhì)會消失。這種方法比人工注入脂質(zhì)的研究更接近 MASLD 等疾病的真實情況。此外，研究團隊還成功通過基因編輯復(fù)制了鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥，這是一種擾亂尿素循環(huán)的遺傳性疾病。這一成果推動了遺傳性肝臟疾病模型的構(gòu)建方法。
Sato教授表示，下一步的關(guān)鍵是進一步擴大類器官的擴增殖規(guī)模，并在類器官中包含其他類型的肝細胞，以增強類器官在醫(yī)學(xué)研究中的有效性。
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