編者按：4月21日是世界急性髓系白血病日（AML World Awareness Day）。AML是成人最常見的急性白血病，病情進(jìn)展迅速，如果不及時(shí)治療，患者的生存期往往只有幾個(gè)月。90%的AML患者攜帶與癌癥進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)的基因突變，對(duì)這些突變的研究催生了眾多精準(zhǔn)療法的開發(fā)。其中，Agios Pharmaceutcials公司開發(fā)的Idhifa（enasidenib）是歷史上首款靶向癌癥代謝通路的抗癌藥物，也是AML治療領(lǐng)域的重要里程碑。2018年，enasidenib還榮獲了素有“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)，以表彰其對(duì)改善人類健康的杰出貢獻(xiàn)。藥明康德也非常高興能夠協(xié)助加速enasidenib的上市，讓它造福更多患者。本文將分享這款斬獲多項(xiàng)“第一”的獨(dú)特療法如何改變了AML患者的生活。
數(shù)十年來(lái)治療選擇有限的白血病
急性髓系白血病是一種起源于骨髓的侵襲性血液腫瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干細(xì)胞分化出不同類型的血液成分，比如白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。而在AML患者體內(nèi)，基因突變導(dǎo)致大量未成熟的白細(xì)胞像野草般瘋長(zhǎng)，不但無(wú)法發(fā)揮正常功能，還嚴(yán)重?cái)D占了健康血細(xì)胞的生存空間。對(duì)于60歲以上的老年AML患者而言，若未及時(shí)治療，中位生存期甚至只有短短兩個(gè)月。
圖片來(lái)源：123RF
上世紀(jì)70年代，現(xiàn)代化療的出現(xiàn)為AML患者帶來(lái)了首個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療——“7+3”療法。這種療法由兩類化療藥物組成，一類是阿糖胞苷（連續(xù)使用7天），另一類常為柔紅霉素（連續(xù)使用3天），因此得名“7+3”。隨后，骨髓移植成為化療后完全緩解患者防止疾病復(fù)發(fā)的重要手段。然而在標(biāo)準(zhǔn)療法確立后的數(shù)十年間，AML的治療手段卻陷入了停滯。標(biāo)準(zhǔn)療法副作用嚴(yán)重、復(fù)發(fā)率居高不下。綜合來(lái)看，患者的5年生存率僅為27%，而60歲以上的患者5年生存率更是不足10%。治療AML的道路似乎進(jìn)入了瓶頸。
幸運(yùn)的是，近年來(lái)基礎(chǔ)科學(xué)的快速進(jìn)步改變了這一局面。科學(xué)家們對(duì)AML患者進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了大量與疾病進(jìn)展以及預(yù)后相關(guān)的基因突變。這些發(fā)現(xiàn)讓AML治療迎來(lái)了精準(zhǔn)療法時(shí)代，也為enasidenib的誕生奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
斬獲多項(xiàng)“第一”的獨(dú)特療法
約12%的AML患者攜帶
IDH2基因突變。這種基因突變導(dǎo)致異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）失去正常功能，進(jìn)而產(chǎn)生致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）。2-HG水平升高會(huì)阻礙細(xì)胞正常分化，導(dǎo)致未成熟白細(xì)胞不斷堆積，引發(fā)白血病。
如果能阻斷突變IDH2蛋白的作用，是否可以降低2-HG的水平，恢復(fù)細(xì)胞正常分化的能力呢？這正是Agios公司科學(xué)家們的研究思路。經(jīng)過不懈努力，他們成功開發(fā)出一種與突變IDH2蛋白特異性結(jié)合的小分子藥物enasidenib。
▲Enasidenib的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[6]）
在2013至2016年進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，研究人員招募了239名攜帶
IDH2突變的AML患者，其中176名患者為復(fù)發(fā)/難治性疾病，且多數(shù)已經(jīng)接受過兩種以上的前期治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，40%的患者獲得緩解，中位總生存期延長(zhǎng)至9.3個(gè)月；其中19.3%的患者更獲得了完全緩解，這些患者的中位總生存期進(jìn)一步提高到19.7個(gè)月。相比歷史上復(fù)發(fā)/難治性AML患者僅約3個(gè)月的中位總生存期，這一成果堪稱突破。
憑借卓越的臨床療效，enasidenib獲美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，并于2017年8月成功獲批上市。這一創(chuàng)新療法的誕生離不開多方合作。賓夕法尼亞大學(xué)Craig Thompson教授的團(tuán)隊(duì)揭示了
IDH2基因突變?cè)谧璧K白細(xì)胞成熟中的作用，Thompson教授也是Agios公司的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。此外，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）在enasidenib的臨床安全性和療效評(píng)估中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 作為Agios的長(zhǎng)期合作伙伴，藥明康德也非常高興能夠協(xié)助加速enasidenib的上市，讓它造福更多患者。
Enasidenib的批準(zhǔn)創(chuàng)造了多個(gè)歷史第一：它是全球首個(gè)靶向腫瘤代謝通路的抗癌療法，也是首個(gè)不依賴于殺傷癌細(xì)胞，而是通過“馴化”癌細(xì)胞使其恢復(fù)正常功能的療法。這種獨(dú)特作用機(jī)制不僅顯著降低了毒副作用，更能快速改善患者癥狀，使患者在接受治療后，正常白細(xì)胞水平幾乎立即迅速回升。在2018年，enasidenib還獲得了有“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)，以表彰它為改善人類健康做出的杰出貢獻(xiàn)。
改變AML患者的生命軌跡
對(duì)于治療選擇有限的復(fù)發(fā)/難治性AML患者而言，enasidenib無(wú)疑是他們生命中的曙光。2015年，75歲的Dan Hussar先生在接受化療獲得緩解后不過7個(gè)月，就發(fā)現(xiàn)他的AML卷土重來(lái)。他面臨的選擇是住院接受強(qiáng)力化療，但是他的醫(yī)生擔(dān)心這也可能無(wú)濟(jì)于事。萬(wàn)幸的是，基因檢測(cè)顯示他攜帶
IDH2突變，醫(yī)生隨即推薦他參與enasidenib的臨床試驗(yàn)。
2016年1月，Hussar先生開始在紐約MSK接受enasidenib的治療。起初，他和妻子每周都要從費(fèi)城驅(qū)車前往紐約接受檢測(cè)，監(jiān)控病情的發(fā)展。不過隨著病情迅速好轉(zhuǎn)，一個(gè)月后檢測(cè)的頻率就降為每?jī)芍芤淮巍?017年9月，Hussar先生和他的妻子前往匈牙利的布達(dá)佩斯慶祝他們50周年結(jié)婚紀(jì)念日，還第一次見到了4歲大的孫女。他表示，enasidenib給予他更多的時(shí)間，與家人共享天倫之樂。Enasidenib獲批之后，主持臨床試驗(yàn)的醫(yī)生邀請(qǐng)Hussar先生繼續(xù)留在臨床試驗(yàn)中，讓研究人員有機(jī)會(huì)追蹤他對(duì)藥物的長(zhǎng)期反應(yīng)。Hussar先生同意了?！拔曳浅８兄x臨床試驗(yàn)給我?guī)?lái)的良好體驗(yàn)，”他說(shuō)，“我也明白繼續(xù)參與試驗(yàn)不僅對(duì)我有益，對(duì)他人也具有價(jià)值?！?/p>
圖片來(lái)源：123RF
MSK的白血病和早期藥物開發(fā)專家，主持enasidenib臨床試驗(yàn)的Eytan M. Stein博士也深感欣慰：“患者從感染纏身恢復(fù)到擁有健康、正常的身體，這種轉(zhuǎn)變令人震撼?！?/strong>
Enasidenib只是精準(zhǔn)療法治療AML的典范之一。自2017年以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)多款靶向FLT3、IDH1、Bcl-2等通路的精準(zhǔn)療法，為患者提供了更多個(gè)體化的治療選擇。在這個(gè)世界急性髓系白血病日，讓我們共同致敬每一位為抗擊AML而努力的科研人員和患者。期待未來(lái)更多突破性療法的涌現(xiàn)，繼續(xù)改善患者生命質(zhì)量。
參考資料：
[1] FDA Approves Enasidenib (Idhifa), a First-of-Its-Kind Drug, for Advanced Blood Cancer. Retrieved April 10, 2025, from https://www.mskcc.org/news/fda-approves-enasidenib-idhifa-first-its-kind-drug-advanced-blood
[2] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Retrieved April 10, 2025, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-targeted-treatment-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia
[3] After AML Relapse, a Clinical Trial Gives Dan a New Option. Retrieved April 9, 2025, from https://www.mskcc.org/experience/hear-from-patients/dan-experience-clinical-trial-relapsed-acute-myeloid-leukemia
[4] Living Life Again. Retrieved April 9, 2025, from https://online-annual-report-2019.bms.com/patient-stories/stan-stanek/default.aspx
[5] Kantarjian et al., (2024). Current status and research directions in acute myeloid leukemia. Blood Cancer Journal, https://doi.org/10.1038/s41408-024-01143-2
[6] Idhifa MOA. Retrieved April 11, 2025, from https://www.idhifapro.com/moa
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