文|正解局
1921年，丹麥生理學(xué)家?jiàn)W古斯特已經(jīng)是諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，但聽(tīng)說(shuō)在大西洋的對(duì)岸，加拿大人發(fā)現(xiàn)了胰島素，他仍然異常興奮。
他的妻子瑪麗是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位醫(yī)生和生理學(xué)家，她意識(shí)到這件事情非同尋常，催促奧古斯特動(dòng)身到加拿大去。
他把胰島素生產(chǎn)技術(shù)從加拿大帶到了丹麥，不僅治好了妻子的糖尿病，還在1923年實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，催生出一家超級(jí)公司——諾和諾德。
100多年后，諾和諾德又憑借創(chuàng)新藥司美格魯肽大殺四方，享受了巨大的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，讓全球產(chǎn)業(yè)界和投資界都羨慕不已。
很多人只看它表面的風(fēng)光，但研發(fā)一款創(chuàng)新藥有多難，可能是我們更需要了解的。
老氣橫秋的歐洲創(chuàng)投界，很多年沒(méi)有出過(guò)這樣生猛的增長(zhǎng)現(xiàn)象了。
今年8月底，諾和諾德包括非上市股票在內(nèi)的總市值約為4247億美元，對(duì)比法國(guó)奢侈品巨頭LVMH集團(tuán)市值震蕩至4201億美元，諾和諾德現(xiàn)在是歐洲市值最高的公司。
這個(gè)規(guī)模甚至超過(guò)了丹麥的GDP（2023年丹麥GDP為4041.99億美元），歐洲同領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手羅氏（Roche Holding）和諾華（Novartis AG）更是被它遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。
歐洲價(jià)值最高的三家公司
將諾和諾德托舉到這個(gè)地位的，就是最近幾年大火的控糖減肥藥。
2017年12月，品牌名為Ozempic的司美格魯肽注射劑在美國(guó)被批準(zhǔn)供糖尿病患者使用。2021年6月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了減重版的Wegovy，用于成人長(zhǎng)期體重管理，同一產(chǎn)品在次年1月也得到了歐盟批準(zhǔn)。
剛過(guò)去才三年多，司美格魯肽已經(jīng)火得不像樣子。
今年上半年，諾和諾德的主要業(yè)務(wù)板塊"糖尿病和肥胖癥護(hù)理"業(yè)務(wù)的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)26%，達(dá)到181.6億美元，幾乎全憑司美格魯肽產(chǎn)品拉動(dòng)。
其中Ozempic增長(zhǎng)了36%，口服版本的Rybelsus增長(zhǎng)了31%。肥胖護(hù)理業(yè)務(wù)增長(zhǎng)37%至36.23億美元，其中Weqovy同比增長(zhǎng)竟然高達(dá)74%。
司美格魯肽產(chǎn)品狂攬129.6億美元銷(xiāo)售額，占到諾和諾德上半年總營(yíng)業(yè)額的67%，差不多三分之二。
在美國(guó)，2022年Weqovy、Ozempic和類(lèi)似肥胖藥物的處方達(dá)到1300萬(wàn)張，是美國(guó)第48大最常用的處方藥，其中Ozempic雖然只聲明用于糖尿病治療，但經(jīng)常在標(biāo)簽外開(kāi)具用于私下減肥，全世界都一樣。
根據(jù)最新北歐展望報(bào)告顯示，諾和諾德可能貢獻(xiàn)今年丹麥經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的一半左右。
橫掃全球的減肥藥，竟是一名本科生搞出來(lái)的，還是位女性研究員，你能信嗎？
1991年，年輕又充滿(mǎn)理想主義的克努森，踏入了諾和諾德公司。
她以本科學(xué)歷加入了一個(gè)名為GLP-1的項(xiàng)目組，對(duì)這個(gè)高深課題一無(wú)所知，也并非她主動(dòng)的選擇。
作為一線(xiàn)實(shí)驗(yàn)員，克努森一開(kāi)始和許多年輕人一樣，只能在項(xiàng)目組從事基礎(chǔ)的生化實(shí)驗(yàn)。
可沒(méi)曾想，到1996年GLP-1項(xiàng)目的研發(fā)陷入了僵局，而公司不愿再往這個(gè)無(wú)底洞里投入資源。在克努森休完產(chǎn)假回到公司后，竟發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)繁忙的實(shí)驗(yàn)室空空如也，項(xiàng)目組幾乎被解散了。
公司對(duì)她說(shuō)，最后可以再試一次，但最多一年，如果還搞不出穩(wěn)定的GLP-1藥物，整個(gè)項(xiàng)目就會(huì)關(guān)停。
這位年輕的女本科生被迫成了前沿項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。
這里提到的GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是一種腸促胰島素，它能夠通過(guò)增強(qiáng)胰島素的分泌，以葡萄糖依賴(lài)性方式降低血糖水平。
但GLP-1在體內(nèi)極短的半衰期（1.5-2分鐘）讓它的成藥性成為了最大的問(wèn)題，大量藥企在追尋穩(wěn)定GLP-1類(lèi)似物的道路上敗下陣來(lái)，克努森原來(lái)的團(tuán)隊(duì)同樣如此。
克努森決定孤注一擲，在認(rèn)真回顧了過(guò)去幾個(gè)月團(tuán)隊(duì)的階段進(jìn)展后，把寶押在對(duì)GLP-1的修飾上，她設(shè)法給GLP-1添加脂肪酸來(lái)結(jié)合白蛋白，讓GLP-1在體內(nèi)的半衰期能夠得到顯著延長(zhǎng)。
她和團(tuán)隊(duì)在經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次不懈的嘗試后終于成功了，一款名為利拉魯肽（Liraglutide）的藥物誕生了。這款藥物能夠激發(fā)GLP-1受體，并在體內(nèi)擁有著12個(gè)小時(shí)的半衰期。
2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了利拉魯肽用于2型糖尿病治療，成為市場(chǎng)上銷(xiāo)量最高的GLP-1藥物。
2014年利拉魯肽又成為首個(gè)用于治療肥胖癥的GLP-1藥物。
這是具有里程碑意義的時(shí)刻，克努森堅(jiān)信這條路線(xiàn)上有大文章可做，繼續(xù)向前。
很快，他們又測(cè)試了一種半衰期可以達(dá)到165小時(shí)的化合物，法語(yǔ)中"Semaine"意思就是"星期"，司美格魯肽（Semaglutide）誕生了。
研究結(jié)果表明，司美格魯肽可以將食物攝入量減少多達(dá)35%，遠(yuǎn)超利拉魯肽的15%的數(shù)值，減重效果更明顯，效果更持久。
克努森成了諾和諾德的首席科學(xué)家，是名副其實(shí)的利拉魯肽和司美格魯肽開(kāi)發(fā)的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)頭人。
這一切來(lái)之不易。
往前追溯，GLP-1生理機(jī)制的發(fā)現(xiàn)跟兩種丑陋的動(dòng)物有關(guān)。
第一個(gè)故事，關(guān)于丑陋的鮟鱇魚(yú)。
1979年夏天，在美國(guó)科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖網(wǎng)漁船正在尋找一種黏糊糊、樣貌極其丑陋的生物——美國(guó)鮟鱇魚(yú)。
當(dāng)理查德·古德曼（Richard Goodman）趕過(guò)來(lái)時(shí)，已經(jīng)有幾只皮膚光滑的鮟鱇魚(yú)被漁民撈上來(lái)，在排隊(duì)等他了。
古德曼是麻省總醫(yī)院?jiǎn)虪枴す炯{（Joel Habener）實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。
這位戴眼鏡的年輕醫(yī)生用手術(shù)刀一點(diǎn)一點(diǎn)地把它們切開(kāi)，從腸道周?chē)恼承越M織中，取出數(shù)十個(gè)扁豆大小的肉塊——誰(shuí)也想不到，這些肉塊竟成了未來(lái)百億美元產(chǎn)業(yè)的源頭。
他從鮟鱇魚(yú)中收集DNA，使用當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的DNA重組技術(shù)，再剪接到細(xì)菌中，而后在新來(lái)的隆德博士（P. Kay Lund）的幫助下，共同確認(rèn)了胰高血糖素前體的基因序列。
1982年，他們發(fā)表了這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素原基因?qū)嶋H上編碼三種肽：胰高血糖素和兩種新型肽。這兩種新型肽后來(lái)被其他研究人員分離、鑒定和研究，就有了GLP-1和GLP-2。
后來(lái)，同在麻省總醫(yī)院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）創(chuàng)造了一種腸促胰島素抗體，并開(kāi)發(fā)了追蹤其存在的方法。
這一切創(chuàng)造性工作，就為各大藥企在GLP-1藥物上的開(kāi)發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
第二個(gè)故事，關(guān)于毒蜥蜴。
1980年夏天，名叫勞夫曼的年輕胃腸病學(xué)家來(lái)到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，渴望參加一個(gè)有趣的獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目。
他有幸和約翰·皮薩諾（John Pisano）配對(duì)合作，而后者是一位有點(diǎn)古怪的生物化學(xué)家，以收集毒液而聞名于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）——其中許多是他從當(dāng)?shù)貥I(yè)余動(dòng)物學(xué)家那里獲得的，收集到的塑料袋里裝滿(mǎn)了嗡嗡作響的大黃蜂和怪異的爬行動(dòng)物們。
勞夫曼開(kāi)啟了他的毒液采集探險(xiǎn)之旅，獲得了大約20個(gè)最有趣的樣本，包括毒蛇、眼鏡蛇和Gila怪物。
Gila怪物是一種原產(chǎn)于美國(guó)西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。
勞夫曼說(shuō)："我不知道里面會(huì)不會(huì)有什么內(nèi)容，但聽(tīng)起來(lái)肯定很有趣。"
隨后的幾年，勞夫曼經(jīng)歷了資金匱乏、無(wú)人相助的窘境，好在遇到了約翰·英（John Eng），他們從Gila怪物中分離出了一種39個(gè)氨基酸的肽，命名為Exendin-4。
神奇的是，這種肽的形狀幾乎與GLP-1一模一樣，但能保持活性的時(shí)間超過(guò)2個(gè)小時(shí)。他們隱隱覺(jué)得，一種控糖領(lǐng)域的重磅炸彈可能要誕生了。
沒(méi)有機(jī)構(gòu)資源和資金的支持，他們就自己印刷海報(bào)，在學(xué)術(shù)交流會(huì)上推廣，希望能引起當(dāng)時(shí)知名糖尿病藥物制造商的興趣。
但在當(dāng)時(shí)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還是過(guò)于超前——包括禮來(lái)、百時(shí)美施貴寶、賽諾菲和諾和諾德都拒絕了他們。大廠(chǎng)直言："把從致命蜥蜴嘴里搞出來(lái)的東西射向病人，這聽(tīng)起來(lái)太瘋狂了！"
一晃好幾年過(guò)去了，只有一家位于圣地亞哥的小型生物技術(shù)初創(chuàng)公司Amylin Pharmaceuticals同意合作，在1996年獲得了約翰·英的"蜥蜴肽"許可，開(kāi)發(fā)了一種合成版本艾塞那肽（Exenatide）——這成了世界上第一種GLP-1受體激動(dòng)劑。
2002年9月，百年藥企禮來(lái)（Eli Lilly）終于拋來(lái)了繡球，和Amylin展開(kāi)聯(lián)盟合作，2005年由FDA批準(zhǔn)后推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此類(lèi)藥物Byetta，2009年時(shí)一年的銷(xiāo)售額達(dá)到最高8億美元。
在2011年解除與Amylin的合作伙伴關(guān)系后，Amylin拿回艾塞那肽所有權(quán)后，又和阿斯利康牽手成功。
而禮來(lái)繼續(xù)推進(jìn)研發(fā)，直到它推出完全獨(dú)立路線(xiàn)的GIPR/GLP-1雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑藥物替爾泊肽（Tirzepatide），成了司美格魯肽強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
替爾泊肽在2022年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿?。ㄌ悄虿“姹綧ounjaro），在2023年11月被批準(zhǔn)用于肥胖癥（減重版Zepbound），這刺激禮來(lái)成了全球市值最高的醫(yī)藥企業(yè)（2024年8月最高超過(guò)9000億美元）。
每年在美國(guó)頒發(fā)的拉斯克獎(jiǎng)（The Lasker Awards）是醫(yī)學(xué)科學(xué)界重量級(jí)大獎(jiǎng)，有諾貝爾獎(jiǎng)"風(fēng)向標(biāo)"之稱(chēng)。我國(guó)科學(xué)家屠呦呦就獲得過(guò)2011年的拉斯克獎(jiǎng)。
今年的9月19日，拉斯克獎(jiǎng)中的臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)?lì)C給了三位科學(xué)家，正是表彰她們發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)了GLP-1藥物，徹底改變了肥胖癥的治療方法。
這三位科學(xué)家，正是來(lái)自麻省總醫(yī)院的哈本納（下圖中）、洛克菲勒大學(xué)的莫伊索夫（下圖右）和諾和諾德的克努森（下圖左）。
在司美格魯肽已經(jīng)取得巨大商業(yè)成就的今天，這份獎(jiǎng)項(xiàng)就更像是對(duì)學(xué)術(shù)層面的"追授"。
一款新藥的研發(fā)，無(wú)一例外都要經(jīng)過(guò)這樣幾個(gè)步驟：基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)、工藝驗(yàn)證、上市注冊(cè)和審評(píng)審批。
這個(gè)過(guò)程，動(dòng)輒長(zhǎng)達(dá)十幾年甚至幾十年，甚至也有上百年的課題還在持續(xù)研究、持續(xù)發(fā)現(xiàn)的。
反觀(guān)我們，中國(guó)是醫(yī)藥生產(chǎn)大國(guó)，卻不是創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)。
當(dāng)我們看到諾和諾德、禮來(lái)等這些跨國(guó)藥企收獲巨大的經(jīng)濟(jì)回報(bào)時(shí)，應(yīng)該也能看到它背后是一條長(zhǎng)達(dá)四十多年的典型創(chuàng)新藥誕生之路。
首先是在早期的理論基礎(chǔ)研究階段，充滿(mǎn)了意外性、偶然性和不確定性。
有誰(shuí)能想到鮟鱇魚(yú)和毒蜥蜴這兩種日常極為少見(jiàn)的動(dòng)物，竟能和四十年后一個(gè)百億規(guī)模的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合起來(lái)？
這需要一大批充滿(mǎn)興趣、動(dòng)力十足的科學(xué)家，對(duì)一件當(dāng)時(shí)可能不那么清晰、回報(bào)不那么明確的事情，不斷投入時(shí)間精力。
而往往每個(gè)人的視野都是有限的，不同前沿領(lǐng)域之間，不同機(jī)構(gòu)、企業(yè)、臨床院線(xiàn)等單位之間的互動(dòng)交流就顯得格外重要。
其次，新藥研發(fā)是高風(fēng)險(xiǎn)、高收益的活動(dòng)，沒(méi)有耐心資本和資源的支持，再有熱情的科學(xué)家也很難成功。
醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)，有巨大的失敗風(fēng)險(xiǎn)和漫長(zhǎng)的過(guò)程周期，過(guò)去業(yè)界也流傳著"雙十"的說(shuō)法，意思是新藥研發(fā)需要耗時(shí)十年，耗資十億美金。
諾和諾德在2023年的研發(fā)支出高達(dá)450億丹麥克朗（約65.11億美元或465億人民幣），我國(guó)化學(xué)制藥企業(yè)中排在第一位的復(fù)星醫(yī)藥，在2023年的總營(yíng)收也才414億。
歐美公司一方面通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)投資的方式在內(nèi)部持續(xù)投入資金自研，保持高水位的在研管線(xiàn)數(shù)量，博取成功幾率。
比如，禮來(lái)在2023年財(cái)報(bào)中披露，他們手中有大約50種新藥候選藥物處于臨床開(kāi)發(fā)或監(jiān)管審查階段，還有大量項(xiàng)目處于發(fā)現(xiàn)階段。
另一方面，大廠(chǎng)也不斷使用"鈔能力"，把市面上剛剛露頭的創(chuàng)新公司和創(chuàng)新產(chǎn)品收入麾下，再通過(guò)自己強(qiáng)大的政策和渠道資源，快速實(shí)現(xiàn)上市變現(xiàn)。
比如瑞士醫(yī)藥巨頭羅氏為了進(jìn)入GLP-1藥物市場(chǎng)，以27億美元的先期價(jià)格收購(gòu)了未上市的美國(guó)減肥藥開(kāi)發(fā)商Carmot Therapeutics，已經(jīng)在今年1月份完成了交易，拿到了一款GLP-1受體激動(dòng)劑和兩款雙靶點(diǎn)GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑的未來(lái)預(yù)期。
再者，植物生長(zhǎng)需要空氣、水和土壤，創(chuàng)新藥培育也需要社會(huì)層面的環(huán)境土壤。
絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥都以美國(guó)為最大的市場(chǎng)，我們不難想到這是為什么。
不只是因?yàn)槊绹?guó)經(jīng)濟(jì)更發(fā)達(dá)、消費(fèi)能力強(qiáng)，根據(jù)世界銀行和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心（NCHS）的數(shù)據(jù)，2021年美國(guó)醫(yī)療支出占GDP的比例為18.3%，這是全球最高的比例之一。
而美國(guó)的醫(yī)療支出主要集中在私人保險(xiǎn)、政府醫(yī)療計(jì)劃（如Medicare和Medicaid）以及高水平的醫(yī)療服務(wù)。
相比之下，中國(guó)醫(yī)療支出占GDP的比例為6.6%。
我們暫且不對(duì)這個(gè)數(shù)字做價(jià)值評(píng)價(jià)，但客觀(guān)上，美國(guó)龐大的醫(yī)療支出確實(shí)養(yǎng)活了一大批醫(yī)藥企業(yè)。
2023年8月，《醫(yī)藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃（2023－2025年）》出臺(tái)，指出要著眼醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新難度大、周期長(zhǎng)、投入高的特點(diǎn)，給予全鏈條支持，鼓勵(lì)和引導(dǎo)龍頭醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展壯大，提高產(chǎn)業(yè)集中度和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
這幾年，我們看到了一些令人樂(lè)觀(guān)的現(xiàn)象，就是國(guó)內(nèi)的藥企在藥審改革和集采后，加大了在研發(fā)方面的投入，資金、人才數(shù)量都在爬升，一些成果也開(kāi)始顯現(xiàn)。
一些新藥已經(jīng)成功上市，更多的新藥也在研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
2019年11月百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼，通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)制藥史上，第一款完全由本土自主研發(fā)、并在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥。
中國(guó)藥企與跨國(guó)藥企在研臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（截至2021.11）
2008-2021年我國(guó)創(chuàng)新藥交易項(xiàng)目多以license-in（協(xié)議進(jìn)口）為主。
這幾年雖然經(jīng)歷了一段沉寂，但隨著國(guó)內(nèi)政策扶持與中國(guó)創(chuàng)新藥企的持續(xù)高強(qiáng)度研發(fā)投入，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)品開(kāi)始得到國(guó)際認(rèn)可，2023年，中國(guó)新藥license-out數(shù)量首次超過(guò)license-in。
2022年至2023H1，中國(guó)創(chuàng)新藥出海金額超過(guò)10億美元的大宗BD交易一共誕生了16筆，海外授權(quán)合作成為中國(guó)藥企國(guó)際化的重要途徑，中國(guó)license-out（授權(quán)出海）也漸入佳境。
我國(guó)本土創(chuàng)新藥企也從"孤帆遠(yuǎn)航"到"百舸爭(zhēng)流"，正以"集團(tuán)軍"的方式昂首挺胸地駛往全球化"深海"。
中國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)率在2018年上升至4％—8％，跨入第二梯隊(duì)，成為全球醫(yī)藥研發(fā)版圖上的新力軍。
在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里，跟成功相關(guān)的要素有很多，常常有頂級(jí)生物醫(yī)藥專(zhuān)家的努力，他們往往發(fā)于好奇又恒于探索；有醫(yī)藥巨頭對(duì)原研創(chuàng)新的執(zhí)著，他們相信高投入高回報(bào)的邏輯；更有普通用戶(hù)需求被滿(mǎn)足后，便投以巨大熱情，愿意用真金白銀來(lái)表達(dá)認(rèn)可的真相。
一個(gè)厚積薄發(fā)的產(chǎn)業(yè)，背后常常都有這樣的一幅磅礴的畫(huà)卷。
創(chuàng)新從來(lái)就不是一件容易事，對(duì)于中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，一個(gè)新時(shí)代正在加速到來(lái)。
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