作為機(jī)體免疫防御和免疫監(jiān)視的第一道防線，γδT細(xì)胞不僅對靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞）具有細(xì)胞毒效應(yīng)，還具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，這有助于維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)。
2024年10月15日，美國莫菲特癌癥研究中心在《Cell Reports Medicine》國際權(quán)威雜志上發(fā)表了一項重磅研究，該研究利用 TRUST4 算法對來自 33 種癌癥類型的11,000個腫瘤樣本的 γδ T 細(xì)胞受體 (γδ TCR) 讀數(shù)進(jìn)行了大規(guī)模分析。此次臨床研究結(jié)果揭示了γδT細(xì)胞在涵蓋33種癌癥類型中的核心作用，并強(qiáng)調(diào)了它們作為臨床生物標(biāo)志物及癌癥治療靶標(biāo)的巨大潛力。
γδT 細(xì)胞療法成腫瘤免疫界“新黑馬”，在眾多癌種中嶄露頭角！
γδT細(xì)胞是一個獨特的 T 細(xì)胞亞群，與傳統(tǒng)的αβT細(xì)胞不同，能夠以非MHC（主要組織相容性復(fù)合體）限制的方式識別抗原。γδT 細(xì)胞占人外周血中 T 淋巴細(xì)胞的 1%～5%，參與多種免疫反應(yīng)，如腫瘤免疫、感染免疫、免疫功能調(diào)節(jié)等，兼具先天免疫和獲得性免疫的雙重優(yōu)勢，被視為連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁。
- γδT細(xì)胞治療的優(yōu)勢
大量殺傷因子
γδT分泌穿孔素、顆粒酶等，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，激活的γδT細(xì)胞可作為抗原遞呈細(xì)胞發(fā)揮作用。
非MHC限制性
γδT細(xì)胞可直接識別靶細(xì)胞表面的蛋白或肽類分子，因此腫瘤細(xì)胞不能通過下調(diào)MHC（主要組織相容性復(fù)合體）I類分子而逃逸CD8+T細(xì)胞殺傷。
低氧低糖耐受
γδT細(xì)胞能耐受低氧、低糖的腫瘤微環(huán)境。
安全有效
研究發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞在肝癌、肺癌的治療上表現(xiàn)出比未用γδT細(xì)胞治療組更好的效果；此外因為γδT的非MHC限制性，所以幾乎沒有GvHD（移植物抗宿主?。┓磻?yīng)。
目前，國內(nèi)外越來越多基于γδT細(xì)胞的臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注冊的與γδT細(xì)胞免疫治療相關(guān)的臨床試驗共有45項，主要集中在中國、美國和歐洲，適應(yīng)證包括實體瘤、血液瘤和病毒感染。同時，許多國家如美國、英國、荷蘭、新加坡、中國等都有企業(yè)積極進(jìn)行“現(xiàn)貨”的同種異體天然γδT細(xì)胞產(chǎn)品和基因工程γδT細(xì)胞產(chǎn)品領(lǐng)域的管線布局 ，已有眾多候選 γδT 細(xì)胞療法的研發(fā)與應(yīng)用取得了積極的進(jìn)展，發(fā)展勢頭迅猛。
近年來，γδT細(xì)胞已經(jīng)成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的“新黑馬”，在眾多癌種（肺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、胰腺癌等實體瘤以及急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤）中表現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤潛力和應(yīng)用前景。
最長生存期延長35個月！γδT細(xì)胞療法助力肺癌/肝癌患者開啟長生存之路！
γδ T 細(xì)胞，特別是 Vγ9Vδ2 亞群，是人類外周血中 γδ T 細(xì)胞中占主導(dǎo)地位的亞群，以不依賴人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 的方式識別靶細(xì)胞。此外，γδ T 細(xì)胞無需樹突狀細(xì)胞 (DC) 的參與即可直接殺死靶細(xì)胞，并在抗腫瘤和抗感染免疫中發(fā)揮雙重功能。
對于晚期惡性肝癌和肺癌患者，目前尚無可延長其生存期或改善其生活質(zhì)量的治療方法。因此，基于同種異體Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移方法可能成為一種抗腫瘤免疫細(xì)胞治療的新策略。
一項刊登在《Cell Mol Immunol》國際知名雜志上關(guān)于“新配方擴(kuò)增的同種異體Vγ9Vδ2T細(xì)胞對晚期肝癌和肺癌患者的免疫治療”的臨床研究中，納入了符合招募標(biāo)準(zhǔn)的132例晚期癌癥患者，其中包括肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌或其他實體腫瘤患者，共計進(jìn)行414次同種異體Vγ9Vδ2T細(xì)胞回輸治療，且大多數(shù)患者僅接受了1~4次細(xì)胞輸注。
根據(jù)臨床記錄，僅 8 例肝癌患者和 10 例肺癌患者接受了≥5 次 NF 細(xì)胞輸注；隨后對這 18 例患者進(jìn)行了隨訪，他們的臨床信息和生存數(shù)據(jù)：8例肝癌患者中有 7 例和 10 例肺癌患者中有 9 例存活≥10 個月。
代表性 CT 圖像也說明了 NF 細(xì)胞的治療效果，如圖所示。在2020 年 6 月的最新隨訪中，8例肝癌患者的平均生存時間延長到23.1個月（最長35個月），其中3例存活；10例肺癌患者的平均生存時間延長到19.1個月（最長33個月），其中2例存活。
值得一提的是，異體γδT細(xì)胞回輸沒有發(fā)生一例嚴(yán)重副作用，僅有部分患者產(chǎn)生一過性的輕微臨床反應(yīng)，后續(xù)自行緩解，這證實了異體γδT細(xì)胞回輸安全有效！
想嘗試γδT細(xì)胞療法或NK、TILs、CAR-T等療法及其他國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（四零零六二六九九一六）進(jìn)行初步評估。
詳情：橫掃33種癌癥！最長生存期延長35個月！腫瘤免疫新貴γδT細(xì)胞主攻肺癌、肝癌等癌！
顯著延長生存期！不可逆電穿孔聯(lián)合γδT細(xì)胞療法成胰腺癌新選擇！
由于免疫抑制微環(huán)境（ISM）的存在，免疫治療對局部晚期胰腺癌（LAPC）的療效有限。不可逆電穿孔（IRE）不僅可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，還可以減輕免疫抑制。
2020年10月23日，一項關(guān)于“不可逆電穿孔聯(lián)合同種異體Vγ9Vδ2 T細(xì)胞增強(qiáng)局部晚期胰腺癌患者的抗腫瘤作用”的臨床研究刊登在國際知名雜志《Nature》上。此研究旨在探討IRE加同種異體γδT細(xì)胞對LAPC患者的抗腫瘤療效。
不可逆電穿孔( IRE) 是一種新的、非熱的、微創(chuàng)的技術(shù)，已被 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)用于 LAPC。IRE可以通過短時間的高壓電脈沖導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近年來，多項研究證實 IRE 是一種很有前途的治療 LAPC 的技術(shù)，且不損傷血管和神經(jīng)。人類γδT細(xì)胞可以以主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非依賴的方式被激活，這使它具有更廣泛的抗腫瘤細(xì)胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 細(xì)胞是免疫效應(yīng)細(xì)胞的重要組成部分，有助于對多種腫瘤進(jìn)行腫瘤免疫監(jiān)視，這表明 Vγ9Vδ2-T 細(xì)胞可作為 LAPC 新的候選治療方法。
該試驗共招募了62例符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為A組（n=30）、B組（n=32）。所有患者均接受IRE治療，A組患者接受IRE后，至少連續(xù)接受兩個周期的γδ T細(xì)胞輸注。A組患者的中位總生存期14.5個月明顯長于B組的11個月，中位無進(jìn)展生存期11個月明顯長于B組的8.5個月。此外，接受多個療程γδ T細(xì)胞輸注治療的A組患者比接受單療程（13.5個月）的患者具有更長的OS（17個月）。
綜上，本次臨床試驗表明IRE聯(lián)合γδT細(xì)胞可以增強(qiáng)抗腫瘤作用，延長生存期，為LAPC患者提供了新的治療策略。
晚期膽管癌肝移植后復(fù)發(fā)，γδT細(xì)胞回輸治療讓淋巴結(jié)縮小直至清除
膽管癌（CCA）是一種高度侵襲性和致命性的腫瘤。CCA 發(fā)生在膽管上皮細(xì)胞中。由于發(fā)病率不斷上升，CCA 占所有胃腸道惡性腫瘤的 3%。除了手術(shù)、化療和放療等綜合治療癌癥外，近年來，細(xì)胞免疫治療發(fā)揮著越來越重要的作用。作為研究成果，研究人員發(fā)現(xiàn)了基于γδT 細(xì)胞的膽管癌免疫療法。
這例膽管癌（IV 期）患者接受了肝移植，隨后被診斷為復(fù)發(fā)性縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，研究人員通過臨床證明了同種異體 γδ T 細(xì)胞治療沒有不良反應(yīng)。研究結(jié)果觀察到同種異體 γδ T 細(xì)胞治療積極調(diào)節(jié)患者的外周免疫功能，消除腫瘤活性，改善生活質(zhì)量，延長患者壽命。經(jīng)過 8 次 γδ T 細(xì)胞治療后，從MRI圖像中可以看到淋巴結(jié)明顯縮小，可見隨著γδ T細(xì)胞輸注次數(shù)的增加，患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移逐漸消失。這些直觀的圖像表明，該病例患者從同種異體Vγ9Vδ2 T細(xì)胞治療中獲益匪淺。
γδT 細(xì)胞療法迎來井噴期，多種形式的研發(fā)百花齊放！
目前已有多家公司開發(fā)基于γδT細(xì)胞的免疫療法，這些療法主要是過繼性細(xì)胞療法，即將未經(jīng)改造或基因改造的γδT同種異體細(xì)胞在體外擴(kuò)增后回注體內(nèi)治療腫瘤患者。此外，也有基于體內(nèi)γδT細(xì)胞的激活和擴(kuò)增或靶向體內(nèi)天然存在的γδT細(xì)胞，將其募集至腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。接下來，無癌家園小編將總結(jié)基于γδ細(xì)胞的免疫治療策略。
基因改造的耐化療 γδT 細(xì)胞同種療法
化療是實體腫瘤治療的主要手段，但同時也會破壞免疫細(xì)胞，且化療前往往需要清除淋巴細(xì)胞，這會嚴(yán)重抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括γδT細(xì)胞的免疫反應(yīng)。經(jīng)過基因改造的同種異體天然γδT細(xì)胞可免受化療引起的損傷，使其在化療的同時被輸送，在腫瘤經(jīng)歷化療引起的最大應(yīng)激時識別并殺死剩余的腫瘤細(xì)胞。
IN8bio（美國阿拉巴馬州伯明翰）的化療耐藥基因改造γδT細(xì)胞產(chǎn)品包括INB-200和INB-400。INB-200是一種基因改造的自體γδT細(xì)胞，在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗中已被證明是安全和耐受性良好的，并將很快進(jìn)入2期臨床試驗。INB-400是一種基因改造的同種異體γδT細(xì)胞產(chǎn)品，將擴(kuò)展到其他實體瘤類型。
嵌合抗原受體（CAR） γδ T 細(xì)胞療法
CAR-T 細(xì)胞表達(dá)可增強(qiáng) T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，對表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞有效。針對 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法已在B 細(xì)胞惡性腫瘤患者（尤其是急性淋巴細(xì)胞白血病和大 B 細(xì)胞淋巴瘤）中顯示出良好的療效。
ADI-001是一種針對B細(xì)胞抗原CD20的同種異體通用CAR-γδT細(xì)胞療法。2022年12月，Adicet Bio（美國加利福尼亞州斯坦福市）公布了ADI-001在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中的1期研究的新數(shù)據(jù)。臨床試驗結(jié)果顯示，ADI-001在接受過大量預(yù)治療的侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和持久性。4例先前接受過自體CD19 CAR-T療法的患者的完全緩解率為100％。
此外，該公司還在推進(jìn)CAR-γδT細(xì)胞療法在實體腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，Adicet Bio自有的GPC3-CAR-Vδ1T細(xì)胞療法ADI-002也正在申請新藥臨床試驗（IND）中，用于治療GPC3陽性肝癌。
天然、未經(jīng)修飾的 γδ T 細(xì)胞同種療法
γδT 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞具有高度細(xì)胞毒性作用，不受 MHC 限制，這使它們在抗腫瘤免疫領(lǐng)域獨樹一幟。2022 年 3 月，TC BioPharm公司公布了其同種異體天然 γδ T 細(xì)胞產(chǎn)品 OmnImmune? 治療急性髓系白血病的 1a/2b 期臨床研究的中期結(jié)果。在接受高劑量治療的四例患者中，有兩例患者獲得了完全緩解，且安全性良好。
目前，OmnImmune? 的 2b/3 期臨床試驗已經(jīng)啟動。這是首個進(jìn)入臨床試驗的冷凍/解凍 γδ T 療法，允許臨床醫(yī)生在短時間內(nèi)將產(chǎn)品從儲存設(shè)施帶到?？扑幏窟M(jìn)行解凍并向患者提供治療。
γδT細(xì)胞是強(qiáng)大的抗癌效應(yīng)細(xì)胞，它通過獨特的受體結(jié)構(gòu)識別多樣化的抗原，具備對抗多種腫瘤的能力。
近年來，對γδT細(xì)胞不同亞群的免疫識別機(jī)制研究均取得了顯著進(jìn)展。多樣化的識別機(jī)制使γδT細(xì)胞能夠在多種腫瘤中發(fā)揮殺傷作用，并激活其他免疫反應(yīng)。然而，它們的作用有時也可能受到腫瘤微環(huán)境等因素的影響而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
因此，深入了解γδT細(xì)胞的免疫效應(yīng)機(jī)制并最大限度地利用其殺傷潛力已成為目前腫瘤治療研究的重點，研究人員正積極探索運用該細(xì)胞在各類免疫治療中的可能性。
本文為無癌家園原創(chuàng)
熱門跟貼