不覺間，ITP“嚴選”已經(jīng)走過了21個年頭，這些年雷帕霉素一騎絕塵賺足了眼球、阿卡波糖低調(diào)中穩(wěn)扎穩(wěn)打、就連“老戲骨”阿司匹林也在抗衰舞臺上煥發(fā)了第二春……但仔細一瞧，這些家伙要不帶點“性別歧視”，要不喜歡“曲線救命”（不直接針對衰老的重要標志物，而通過調(diào)節(jié)發(fā)育和生長等相關(guān)通路來延壽），一視同仁且精準狙擊衰老的，還真不多。
不過最近，哈佛醫(yī)學院知名學者Vadim N. Gladyshev教授團隊在《Aging Cell》上發(fā)表研究表明，新型藥物線粒體靶向治療肽（ELAM）沒準能在衰老領(lǐng)域闖出一片天，在某些方面它能比前輩們做得更好。你敢信？基于它，研究者甚至發(fā)現(xiàn)了衰老時鐘可能“翻車”的證據(jù)[1]！
在開始之前，派派還想和大家淺淺劇透一波，在今年9月即將開幕的時光派第六屆衰老干預論壇上，本文通訊作者，哈佛醫(yī)學院教授兼美國國家科學院院士Vadim N. Gladyshev教授也將蒞臨現(xiàn)場，屆時，誠邀各位與派派一同聆聽這位抗衰大拿的精彩見解！
線粒體靶向治療肽，超低調(diào)的
兼職抗衰的藥物很多，今天研究中的藥物——線粒體靶向治療肽（Elamipretide，以下簡稱ELAM），絕對有抗衰黑馬的潛質(zhì)，且聽派派細細道來。
在本研究之前，ELAM最早由康奈爾大學的Hazel Szeto教授在實驗中偶然發(fā)現(xiàn)。
一次實驗中，Dr. Szeto教授發(fā)現(xiàn)用熒光標記的ELAM在游入細胞膜內(nèi)后，意外地顯示出了對線粒體內(nèi)膜的特異性靶向性。要知道，在此前與多種jb相關(guān)的線粒體膜是難以通過常規(guī)方法標記或靶向的，這也暗示ELAM的命運注定不會太平凡。
圖注：Dr. Szeto教授與研究生在實驗室中（最右為Dr. Szeto教授）（左）；ELAM化學式（右）
由于能穿透細胞膜，特異性地與線粒體內(nèi)膜上的心磷脂（線粒體內(nèi)膜標志物）可逆結(jié)合，發(fā)揮減少活性氧，穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜以及改善線粒體功能的作用，ELAM在多種線粒體jb（如Barth綜合征[2]、原發(fā)性線粒體肌病[3]、心肌梗死[4]）中備受青睞，臨床安全性良好。
圖注：Barth綜合征是一種罕見的隱性遺傳病，由TAZ基因突變引發(fā)心磷脂重建障礙，導致線粒體功能異常，常于嬰兒期發(fā)病
知道為啥稱ELAM黑馬了吧！線粒體功能障礙，是典型的衰老標志物之一，而ELAM能做到直接靶向線粒體內(nèi)膜，光這點就比那些通過改善發(fā)育和/或生長相關(guān)通路的信號傳導來“曲線救命”的老前輩們精準多了！
ELAM抗衰，大有可為
光說不實踐假把式，接下來，研究者以能不能改善肌肉和心臟衰老（與線粒體功能障礙密切相關(guān)）為“考卷”，在動物模型中探了ELAM的虛實。
研究以4-5月齡年輕小鼠和23-24月齡老年小鼠（雄性和雌性，C57BL/6J品系）為對象，在基線時先給這些小鼠們做了“體檢”，測量了其虛弱程度、肌肉力量和心臟功能。隨后，給予小鼠ELAM（3 mg/kg/天）或等滲生理鹽水（即對照組為0.9%的氯化鈉溶液，其滲透壓與細胞外液相同，不會影響小鼠細胞的正常狀態(tài)）治療8周，并進行了治療后相關(guān)測量和檢測。
圖注：實驗流程示意圖（植入泵是一種可以植入動物體內(nèi)的小型裝置，可以連續(xù)或定時的釋放藥物）
整個實驗下來，ELAM的抗衰實力可見一斑：
No.1
老年虛弱，止步！
研究發(fā)現(xiàn)，在基線時，老年小鼠的虛弱指數(shù)明顯高于年輕小鼠，而且老年雌性的虛弱情況更為嚴重。在8周ELAM治療期內(nèi)，未接受治療的老年小鼠虛弱程度增加，而接受治療組的虛弱加重情況被抑制。由此來看，ELAM能減輕老年小鼠虛弱程度的進展
圖注：基線時小鼠的虛弱情況及ELAM治療前后老年小鼠的虛弱表現(xiàn)
No.2
心力“憔悴”？ELAM來減負
隨著年齡增長，老年雄性和雌性小鼠的心臟功能都出現(xiàn)了下降，表現(xiàn)為心臟泵血效率降低、心臟收縮力受損及心臟肥大等，而ELAM治療能通過改善心臟收縮功能，部分逆轉(zhuǎn)上述與年齡相關(guān)的心臟功能障礙問題
圖注：隨年齡增長，老年小鼠的心臟功能下降顯著（左）；ELAM治療后心臟功能指標改善（右）（PS：射血分數(shù)反映泵血效率，全局縱向應變反映心臟縱向收縮能力）
No.3
骨骼肌，也分得一杯羹
對于骨骼肌，ELAM也表現(xiàn)出了一定的治療效果。
老年小鼠常表現(xiàn)出肌肉質(zhì)量下降、肌肉力量損傷、肌肉收縮和放松速度降低等情況。ELAM被發(fā)現(xiàn)能減輕老年雌性小鼠在疲勞刺激下的力量損失，改善老年雄性小鼠的肌肉放松速度，對于促進老年肌肉的健康具有重要意義。
圖注：老年小鼠在疲勞刺激下肌肉力量下降更明顯（左）；ELAM治療減輕了老年雌性小鼠的肌肉力量損失（右）
初來抗衰界乍到，ELAM就能無“性別歧視“地表現(xiàn)出改善老年虛弱，逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的心臟和骨骼肌功能下降的實力，不得不說：這位抗衰年輕代，后生可畏！
繼續(xù)考察ELAM的具體分子機制，研究者發(fā)現(xiàn)，盡管ELAM治療對小鼠心臟和骨骼肌中單個基因表達的影響并不顯著，但在通路層面卻誘導了對機體有利的積極改變
圖注：假如每個基因是一個燈泡，ELAM對單個燈泡亮度的改變不明顯，但能引起房間亮度的整體變化（通路層面的改變）
具體來說，ELAM顯著上調(diào)了在衰老過程中變得不活躍的通路，如氧化磷酸化、線粒體翻譯和脂肪酸代謝通路等（與雷帕霉素的抗衰路徑有點類似）。其中，線粒體翻譯的上調(diào)是哺乳動物物種內(nèi)部和跨物種長壽的共享機制，說明ELAM的確有延壽的潛力。
圖注：在富集通路層面，許多與衰老相關(guān)生物學通路受到ELAM治療的影響（縱軸表示不同通路，橫軸表示不同的實驗條件或樣本組）
此外，ELAM還下調(diào)了免疫系統(tǒng)相關(guān)的通路，如TNF-ɑ（腫瘤壞死因子α）信號傳導和干擾素γ反應通路。在衰老時，這些通路往往表現(xiàn)出過度激活狀態(tài)，導致慢性yan癥和組織損傷，而ELAM通過抑制這些通路，降低了慢性yan癥的發(fā)生。
有意思的是，研究還發(fā)現(xiàn)，大名鼎鼎的衰老時鐘也有“力不從心”的時候。慣常認為，表型功能的改善通常伴隨著衰老生物標志物的積極變化，被干預者可能會在生物學年齡上比之前更年輕。但本研究坦言：未必如此！
研究顯示，轉(zhuǎn)錄組時鐘（基于mRNA水平的變化預測生理年齡）雖然能很快分辨出年輕小鼠和老年小鼠的組織。但當它評估ELAM治療對小鼠生物年齡的影響時，只在年輕雄性小鼠的心臟中觀察到生物學年齡的顯著降低，而它對ELAM的其他積極治療效果竟無反應。
圖注：轉(zhuǎn)錄組時鐘顯示，ELAM治療對不同性別和年齡的小鼠心臟和骨骼肌組織生物學年齡的整體影響并不顯著
之后，用兩種表觀遺傳時鐘（UniversalClock2和PanTissue Clock）評估ELAM對小鼠DNA甲基化年齡的影響時出現(xiàn)了同樣的結(jié)果：不管性別和年齡如何，兩種時鐘均未顯示ELAM治療能降低心臟組織的生物年齡，但ELAM明明表現(xiàn)出了對心臟積極的治療效果
圖注：不同性別小鼠在經(jīng)過ELAM治療后，其心臟組織的DNA甲基化年齡的變化
上述現(xiàn)象似乎并不常見，這么來看，身體功能的改善并不一定會反映在生物學年齡上，二者的關(guān)系可能需要被重新審視。在未來，衰老時鐘可能需要開發(fā)出更全面的生物年齡標記，來更精準地評估干預的效果。而對ELAM來說，或許也是一個繼續(xù)探索的新起點！
本文的通訊作者Vadim N. Gladyshev教授是一位在衰老生物學、線粒體功能和氧化還原生物學領(lǐng)域享有國際聲譽的科學家。他被譽為“氧化還原領(lǐng)域的先驅(qū)”，并且在探討線粒體在細胞能量代謝中的關(guān)鍵作用，以及線粒體功能障礙如何引發(fā)衰老和jb方面，提出過許多深刻的見解。
Gladyshev教授的研究團隊曾開發(fā)出了多款表觀遺傳衰老時鐘，為理解衰老的分子機制做出了卓越貢獻。而在本篇研究中，他的團隊又深刻揭示了生物學年齡與生理功能之間存在的復雜聯(lián)系，為未來全面評估抗衰干預和開發(fā)衰老時鐘拓展了新的思路。
2025年9月20-21日，時光派第六屆衰老干預論壇將盛大開幕！非常榮幸，Gladyshev教授也將親臨現(xiàn)場發(fā)表精彩演講。如果對他或他的研究感興趣，歡迎參加本次論壇。屆時不僅能與Gladyshev教授面對面交流，還有機會聆聽來自全球各地數(shù)十位衰老生物學界頂尖學者分享的最新研究成果和前沿見解！
—— TIMEPIE ——
號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業(yè)，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產(chǎn)學深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。
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